O antagonista dos anticoagulantes indiretos é uma preparação vitamínica. Anticoagulantes: mecanismo de ação dos medicamentos, indicações e contra-indicações de uso

A varfarina é um antagonista da vitamina K (AVK), também chamado de anticoagulante indireto. Existem dois grupos conhecidos de ABCs: derivados de indanediona (que incluem fenilina) e cumarina. Os derivados cumarínicos incluem o acenocumarol (Sincumar) e a varfarina (Warfarin Nycomed, Warfarex Grindeks, Marevan Orion), registrados em nosso país.

A varfarina é uma mistura racêmica de dois enantiômeros: (S)- e (R)-varfarina. O efeito clínico da varfarina depende em grande parte da (S)-varfarina, que é 3-5 vezes mais farmacologicamente ativa que a (R)-varfarina. A (S)-varfarina é metabolizada através da isoenzima do citocromo P-450 2C9 (CYP2C9), a R-varfarina através do CYP3A4, CYP1A1, CYP1A2. Assim, o CYP2C9 pode ser considerado a enzima chave na biotransformação da varfarina. A molécula alvo do AVK é a subunidade 1 do complexo epóxido redutase da vitamina K (vitamina K epóxido redutase, VKORC1). Com a ajuda da vitamina K-epóxido redutase, o epóxido de vitamina K é convertido em sua forma ativa (vitamina K-hidroquinona), que é um cofator para a reação de carboxilação necessária para a síntese de fatores completos de coagulação dependentes da vitamina K.

Após administração oral, os derivados cumarínicos são absorvidos no estômago e no jejuno, com alteração da flora bacteriana intestinal que sintetiza a vitamina K, como resultado causas endógenas, e ao tomar medicamentos, tem efeito antagônico ao efeito anticoagulante das cumarinas.

Após a absorção, os derivados cumarínicos ligam-se forte e reversivelmente à albumina plasmática. A droga ligada à albumina não entra no fígado, chega aos rins na corrente sanguínea e é filtrada pelos glomérulos. A transformação da vitamina K no fígado é influenciada pelas moléculas livres de cumarina.

O início de ação do AVK ocorre dentro de 12 a 72 horas. O efeito anticoagulante é realizado através da inibição da vitamina K epóxido redutase e, possivelmente, da vitamina K redutase, o que leva à diminuição da formação de fatores de coagulação dependentes da vitamina K - fatores protrombina (II), VII, IX e X. Durante a terapia com AVK, os fatores de coagulação sanguínea secretados pelos hepatócitos contêm uma quantidade reduzida de resíduos de aminoácidos g-carboxiglutamina (PIVKA - proteínas formadas durante a deficiência de vitamina K). Eles têm uma capacidade reduzida de serem ativados em reações dependentes de Ca 2+ do sistema de coagulação sanguínea, o que leva ao desenvolvimento de um estado de hipocoagulabilidade.

Os antagonistas da vitamina K reduzem a formação de proteínas anticoagulantes no fígado - proteínas C e S. Ao mesmo tempo, a diminuição no nível da proteína C anticoagulante natural supera a diminuição no conteúdo de três fatores de coagulação dependentes da vitamina K (II , fatores IX e X). Doses iniciais elevadas de varfarina (10 mg ou mais) levam a uma rápida diminuição da proteína C, o que pode causar complicações trombóticas. A varfarina não é um medicamento para criar um efeito anticoagulante rápido; anticoagulantes parenterais devem ser usados ​​para esse fim. Em pacientes com alto risco de complicações tromboembólicas, a varfarina deve ser prescrita no contexto da terapia com heparina, o que criará o efeito anticoagulante necessário durante o período de saturação da varfarina.

A eliminação do medicamento inalterado é realizada pelo fígado e dos metabólitos pelos rins. A varfarina é caracterizada pela presença de recirculação entero-hepática e sua meia-vida é de 40 a 50 horas. O efeito máximo da varfarina ocorre no 3-6º dia, a duração do efeito é de 36-72 horas, até um máximo de 5 dias. O efeito do AVK persiste por algum tempo após a descontinuação do medicamento.

Atualmente, a única forma possível de monitorar a terapia com AVK é teste de protrombina, com os resultados apresentados como Razão Normalizada Internacional (INR).

O teste de protrombina modela parte das reações fisiológicas de ativação do sistema de coagulação sanguínea. A técnica para sua implementação foi proposta por Quick A.J. e outros. em 1935 e consiste na determinação do tempo de coagulação do plasma citratado após adição de tromboplastina e íons Ca 2+. A sensibilidade das tromboplastinas depende do método de produção e varia entre as tromboplastinas de diferentes empresas. O sistema INR é aprovado pela OMS para padronização do teste de protrombina e permite levar em consideração as características das diferentes tromboplastinas utilizadas, expressas no chamado índice internacional de sensibilidade à tromboplastina. O valor normal do INR é 1,0, seus valores aumentam com a terapia com AVK para a maioria das situações clínicas, a faixa terapêutica do INR é de 2,0 a 3,0;

Os anticoagulantes são substancias químicas quem é capaz alterar a viscosidade do sangue, em particular, inibem os processos de coagulação.

Dependendo do grupo de anticoagulantes, afeta a síntese de certas substâncias no organismo que são responsáveis ​​pela viscosidade do sangue e pela sua capacidade de formar coágulos sanguíneos.

Existem anticoagulantes ação direta e indireta. Os anticoagulantes podem estar na forma de comprimidos, injeções ou pomadas.

Alguns anticoagulantes são capazes de atuar não apenas in vivo, ou seja, diretamente no organismo, mas também in vitro - para demonstrar suas habilidades em um tubo de ensaio com sangue.

Anticoagulantes na medicina

O que são anticoagulantes na medicina e que lugar ocupam?

O anticoagulante como medicamento surgiu a partir da década de 20 do século XX, quando foi descoberto o dicumarol, um anticoagulante indireto. Desde então, foram iniciadas pesquisas sobre essa substância e outras que têm efeito semelhante.

Como resultado, depois de certo testes clínicos, os medicamentos à base dessas substâncias passaram a ser utilizados na medicina e são chamados de anticoagulantes.

O uso de anticoagulantes não se destina apenas ao tratamento de pacientes.

Dado que alguns anticoagulantes são capazes de exercer o seu efeito in vitro, são utilizados em diagnóstico laboratorial, para evitar a coagulação das amostras de sangue. Às vezes, os anticoagulantes são usados ​​na desratização.

O efeito das drogas do grupo no corpo

Dependendo do grupo de anticoagulante, o seu efeito varia ligeiramente.

Anticoagulantes diretos

O principal efeito dos anticoagulantes diretos é inibição da formação de trombina. Ocorre inativação dos fatores IXa, Xa, XIa, XIIa, bem como calekrein.

A atividade da hialuronidase é inibida, ao mesmo tempo que aumenta a permeabilidade dos vasos sanguíneos no cérebro e nos rins.

Além disso, ao mesmo tempo, o nível de colesterol e beta-lipoproteínas diminui, a atividade da lipase lipoproteica aumenta e a interação dos linfócitos T e B é suprimida. Muitos anticoagulantes diretos requerem monitoramento do INR e outros testes de capacidade de coagulação sanguínea para evitar hemorragias internas.

Medicamentos de ação indireta

Os anticoagulantes indiretos têm a propriedade inibir a síntese protrombina, proconvertina, fator de Natal e fator proteico Stuart no fígado.

A síntese desses fatores depende do nível de concentração da vitamina K1, que é capaz de ser convertida em sua forma ativa sob a influência da epóxido redutase. Os anticoagulantes podem bloquear a produção desta enzima, o que acarreta uma diminuição na produção dos fatores de coagulação acima mencionados.

Classificação de anticoagulantes

Os medicamentos anticoagulantes são divididos em dois subgrupos principais:

• direto:
• indireto.

A diferença é que os anticoagulantes indiretos atuam na síntese de enzimas secundárias que regulam a coagulação sanguínea. Tais medicamentos são eficazes apenas in vivo; Os anticoagulantes diretos podem atuar diretamente na trombina e tornar o sangue mais fluido em qualquer portador.

Por sua vez, os anticoagulantes diretos são divididos em:

• heparinas;
• heparinas de baixo peso molecular;
• hirudina;
• hidrogenocitrato de sódio;
• lepirudina e danaparoide.

Os anticoagulantes indiretos incluem: substâncias como:

• monocumarinas;
• indandionas;
• dicumarinas.

Eles levam ao antagonismo competitivo com a vitamina K1. Além de interromper o ciclo da vitamina K e inibir a atividade da epóxido redutase, acredita-se que eles também inibam a produção da quinona redutase.

Existem também substâncias semelhantes aos anticoagulantes, que reduzem a coagulação sanguínea por outros mecanismos. Por exemplo, citrato de sódio, ácido acetilsalicílico, salicilato de sódio.

classificação de anticoagulantes indiretos e diretos

Indicações de uso

Os anticoagulantes são utilizados em quase todos os casos em que existe risco de formação de coágulos sanguíneos, para doenças cardíacas e vasculares das extremidades.

Em cardiologia são prescritos no:

• insuficiência cardíaca congestiva;
• presença de válvulas cardíacas mecânicas;
• aneurisma crônico;
• tromboembolismo arterial;
• trombose parietal das cavidades cardíacas;
• infarto do miocárdio de grande foco.

Em outros casos, os anticoagulantes destinam-se a prevenir a trombose:

• tromboembolismo pós-parto;
• permanência prolongada no leito após a cirurgia;
• perda de sangue (mais de 500 ml);
• caquexia,
• prevenção de reoclusão após angioplastia.

Você pode descobrir o que isso significa e quais métodos e métodos são usados ​​em nosso artigo.

Se lhe for prescrito o medicamento Vasobral, as instruções de uso deverão ser estudadas. Tudo sobre o medicamento - contra-indicações, análises, análogos.

Contra-indicações ao uso de medicamentos deste grupo

Antes de começar a tomar anticoagulantes, é prescrita ao paciente uma série de estudos.

Ele deve passar análise geral sangue, exame geral de urina, exame de urina Nechiporenko, exame de fezes sangue oculto, análise bioquímica sangue, bem como realizar um coagulograma e ultrassonografia rim

Os anticoagulantes são contraindicados nos seguintes casos: doenças:

• aneurisma intracerebral;
• úlcera gastrointestinal;
• hipovitaminose de vitamina K;
• hipertensão portal;
• trombocitopenia;
• leucemia;
• Tumores malignos;
• insuficiência renal ou hepática;
• alto nível pressão arterial(acima de 180/100);
• alcoolismo;
• Doença de Crohn.

Anticoagulantes diretos

O principal representante dos anticoagulantes diretos é heparina. A heparina contém cadeias de glicosaminoglicanos sulfatados de vários tamanhos.

A biodisponibilidade da heparina é baixa o suficiente para uma dosagem adequada do medicamento. Isto depende principalmente do fato de a heparina interagir com muitas outras substâncias no corpo (macrófagos, proteínas plasmáticas, endotélio).

Portanto, o tratamento com heparina não exclui a possibilidade de formação de coágulos sanguíneos. Também deve ser levado em conta que o coágulo sanguíneo placa aterosclerótica não é sensível à heparina.

Há também heparinas de baixo peso molecular: enoxaparina sódica, deltaparina sódica, nadroparina cálcica.

Ao mesmo tempo, apresentam alto efeito antitrombótico devido à alta biodisponibilidade (99%), tais substâncias têm menor probabilidade de causar complicações hemorroidárias. Isto se deve ao fato de as moléculas de heparina de baixo peso molecular não interagirem com o fator de von Willebrand.

Os cientistas tentaram recriar a hirudina sintética, substância encontrada na saliva das sanguessugas que tem efeito anticoagulante direto que dura cerca de duas horas.

Mas as tentativas não tiveram sucesso. No entanto, foi criada a lepirudina, um derivado recombinante da hirudina.

Danaparoide- uma mistura de glicosaminoglicanos, que também tem efeito anticoagulante. A substância é sintetizada a partir da mucosa intestinal de porcos.

Medicamentos representando anticoagulantes orais e pomadas ação direta:

• Injeções de heparina;
• Klevarine;
• Venolife;
• Xarelto;
• Clexano;
• Fluxo;
• Venitan N;
• Sem Trombo;
• Fragmina;
• Dolabeno.

Anticoagulantes indiretos

Os anticoagulantes indiretos são divididos em três tipos principais:

• monocumarinas;
• dicumarinas;
• indandionas.

Este último grupo atualmente não é utilizado na medicina em todo o mundo devido à alta toxicidade e aos graves efeitos colaterais.

Medicamentos anticoagulantes indiretos deste tipo são usados para reduzir a coagulação do sangue Durante muito tempo.

Um dos subgrupos dessas drogas tem efeito reduzindo os fatores dependentes de K no fígado (antagonistas da vitamina K). Estes incluem fatores como: protrombina II, VII, X e IX. Uma diminuição no nível desses fatores leva a uma diminuição nos níveis de trombina.

Outro subgrupo de anticoagulantes indiretos tem a propriedade de reduzir a formação de proteínas do sistema anticoagulante (proteínas S e C). Peculiaridade este métodoé que o efeito sobre as proteínas ocorre mais rapidamente do que sobre os fatores dependentes de K.

E, portanto, esses medicamentos são utilizados quando é necessário um efeito anticoagulante urgente.

Os principais representantes dos anticoagulantes ação indireta:

• Sinkumar;
• Neodicumarina;
• Feníndio;
• Fepromarona;
• Pelentano;
• Acencumarol;
• Trombostop;
• Biscoumacetato de etila.

Agentes antiplaquetários

São substâncias que podem reduzir a agregação de plaquetas envolvidas na formação de trombos. Muitas vezes são usados ​​​​em conjunto com outras drogas, potencializando e complementando seu efeito. Um representante proeminente do agente antiplaquetário é o ácido acetilsalicílico (aspirina).

Este grupo também inclui anti-gota e vasodilatadores, antiespasmódicos e reopoliglucina, substituto do sangue.

Básico drogas:

Recursos do aplicativo

EM prática médica agentes antiplaquetários usado em paralelo com outros anticoagulantes, por exemplo com heparina.

Para obter o efeito desejado, a dosagem do medicamento, e do próprio medicamento, é escolhida de forma a neutralizar ou, pelo contrário, potencializar o efeito de outro medicamento anticoagulante.

O início de ação dos antiplaquetários ocorre mais tardiamente que o dos anticoagulantes simples, principalmente os diretos. Após a descontinuação de tais medicamentos, eles não são removidos do corpo por algum tempo e continuam seu efeito.

conclusões

Desde meados do século XX em medicina prática Foram utilizadas novas substâncias que podem reduzir a capacidade do sangue de formar coágulos.

Tudo começou quando em um assentamento vacas começaram a morrer de uma doença desconhecida, em que qualquer ferimento no gado levava à sua morte devido a um sangramento que não parava.

Mais tarde, os cientistas descobriram que estavam usando uma substância chamada dicumarol. Desde então, começou a era dos anticoagulantes. Durante o qual milhões de pessoas foram salvas.

Desenvolvimento de mais de remédios universais, tendo um número mínimo de efeitos colaterais e tendo eficácia máxima.

De acordo com os princípios Medicina baseada em evidências, um dos principais medicamentos para prevenção de acidente vascular cerebral e tromboembolismo sistêmico na FA são os antagonistas da vitamina K (AVK). Uma meta-análise de 6 estudos, incluindo 2.900 pacientes com FA, revelou uma diminuição risco relativo acidente vascular cerebral em 61% ao usar varfarina. A incidência de hemorragia no grupo da varfarina foi de 0,3% ao ano versus 0,1% ao ano no grupo do placebo.

O uso de antagonistas da vitamina K (AVKs) deve ser considerado em pacientes com FA que apresentem pelo menos um fator de risco para complicações tromboembólicas. Ao decidir prescrever um AVK, deve ser realizada uma pesquisa minuciosa. possíveis contra-indicações e leve em consideração as preferências do paciente.

Entre os antagonistas da vitamina K, deve-se dar preferência aos derivados cumarínicos (varfarina, acenocumarol), que, comparados aos derivados da indanediona, apresentam vantagens na farmacocinética, proporcionando efeito anticoagulante previsível e mais estável em uso a longo prazo. Os derivados da indandiona (fenindiona) são considerados apenas como medicamento alternativo em caso de intolerância ou indisponibilidade de medicamentos cumarínicos.

A prescrição de qualquer antagonista da vitamina K exige monitoramento obrigatório da razão normalizada internacional (INR) tanto durante a seleção da dose individual do medicamento quanto durante todo o período de tratamento. Atualmente, o nível de anticoagulação com o uso de antagonistas da vitamina K é avaliado com base no cálculo do INR. Para a prevenção de acidente vascular cerebral e tromboembolismo sistêmico em pacientes com FA sem doença valvar, o INR alvo é 2,5 (intervalo terapêutico 2,0 a 3,0). Esta gama proporciona um equilíbrio ideal entre a eficácia e a segurança do tratamento.

O algoritmo padrão para a seleção da terapia com varfarina requer a indicação de uma dose saturante com sua titulação adicional sob o controle do INR até que uma dose de manutenção individual seja determinada. A dose saturante inicial é de 5 a 7,5 mg.

Uma dose saturante mais baixa de varfarina (menos de 5 mg) pode ser recomendada para pacientes com mais de 70 anos de idade que apresentam peso corporal e níveis de proteína sérica reduzidos, bem como em casos de doenças hepáticas ou insuficiência renal, disfunção glândula tireóide, terapia concomitante amiodarona e precoce período pós-operatório. A prevenção do AVC com AVKs é considerada eficaz se a percentagem de medições de INR dentro da faixa terapêutica para cada paciente exceder 60%. Os valores terapêuticos do INR devem ser alcançados em todos os pacientes, inclusive nos idosos.

A sensibilidade do paciente à varfarina depende de características farmacogenéticas, em particular do transporte de polimorfismos do gene 2C9 do citocromo P450 ( CYP2C9), que controla o metabolismo da varfarina no fígado e do complexo epóxido redutase 1 da vitamina K ( VKORC1) são moléculas-alvo de antagonistas da vitamina K.

Transporte de diferentes genótipos CYP2C9 E VKORC1 influenciar a necessidade de dose diária varfarina e está associada a risco de sangramento. O transporte de polimorfismos que aumentam a sensibilidade do paciente à varfarina não é incomum na população europeia e podem ser combinados.

Os especialistas europeus acreditam que a genotipagem de rotina antes de iniciar a terapêutica com varfarina não é necessária, uma vez que os custos do estudo da farmacogenética da varfarina não são recuperados na maioria dos pacientes. Contudo, o custo pode ser justificado em pacientes com alto risco de sangramento que iniciam tratamento com antagonistas da vitamina K.

Em fevereiro de 2010, o FDA dos EUA considerou necessário fazer um acréscimo às instruções de uso da varfarina, refletindo a dependência das doses de manutenção do medicamento no transporte de polimorfismos CYP2C9 E VKORC1(Tabela 6). Nos casos em que são conhecidos polimorfismos num paciente com FA CYP2C9 E VKORC1, para calcular a saturação pessoal e as doses de manutenção de varfarina, você pode usar o algoritmo B.F.Gage localizado no site www.warfarindosing.org.

VKORC1	CYP2C9
	*1/*1	*1/*2	*1/*3	*2/*2	*2/*3	*3/*3
GG	5-7mg	5-7mg	3-4mg	3-4mg	3-4mg	0,5-2,0mg
GA	5-7mg	3-4mg	3-4mg	3-4mg	0,5-2,0mg	0,5-2,0mg
A.A.	3-4mg	3-4mg	0,5-2,0mg	0,5-2,0mg	0,5-2,0mg	0,5-2,0mg

A resistência à varfarina (a necessidade de 20 mg ou mais para manter os valores terapêuticos do INR) é rara (não mais do que 1% de todos aqueles que tomam varfarina).

No fígado, promove a y-carboxilação de resíduos de ácido glutâmico que fazem parte dos fatores II, VII, IX e X. Os grupos carboxila são necessários para a ligação mediada por Ca 2+ às superfícies fosfolipídicas. Existem vários derivados da vitamina K que têm origens diferentes: K 1 (fitomenodiona) de plantas contendo clorofila; K 2 é formado pela microflora intestinal; K 3 é sintetizado quimicamente (menadiona). Todos eles são hidrofóbicos e requerem ácidos biliares para sua absorção.

A) Anticoagulantes orais. As 4-hidroxicumarinas, que são semelhantes em estrutura à vitamina K, atuam como “falsa” vitamina K e impedem a regeneração da vitamina K reduzida (ativa) a partir do seu epóxido, perturbando assim a síntese dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K.

Cumarinas bem absorvido após administração oral. A duração de sua ação varia muito. A síntese dos fatores de coagulação depende da relação entre as concentrações de cumarinas e vitamina K nos hepatócitos. A dose necessária para um efeito anticoagulante adequado é determinada individualmente para cada paciente. Para controlar a dosagem durante o tratamento, é utilizada a proporção normalizada internacional.

Indicações. As hidroxicumarinas são usadas para prevenir o tromboembolismo, por exemplo, na fibrilação atrial ou após a substituição da válvula cardíaca.

b) O efeito colateral mais significativo é o sangramento. Ao usar cumarinas, isso pode ser evitado administrando vitamina K ao paciente. No entanto, o sistema de coagulação do sangue retorna ao seu estado normal. condição normal apenas horas ou dias depois, após a síntese ter sido retomada no fígado e níveis suficientes de fatores de coagulação carboxilados terem sido restaurados no sangue. Em casos de emergência, os fatores faltantes são repostos diretamente (por transfusão cheio de sangue ou concentrado de protrombina).

Outros famosos efeitos colaterais: necrose hemorrágica pele e alopecia Estado inicial terapia: distúrbios na formação da cartilagem e do tecido ósseo e danos ao sistema nervoso central (devido a sangramento em período embrionário; risco aumentado de sangramento retroplacentário.

V) Interação com outras substâncias. Ao selecionar a dose de hidroxicumarinas, é necessário encontrar um equilíbrio indescritível entre o risco de sangramento (muito efeito forte) e trombose (efeito muito fraco). Mesmo com uma dosagem bem selecionada desses medicamentos, o processo pode se tornar incontrolável se alguns fatores associados não forem levados em consideração.

Se paciente muda sua alimentação habitual e passa a consumir mais vegetais, a vitamina K pode prevalecer sobre seus antagonistas. Algumas brássicas ornamentais, como a Brassica crispa, que os pesquisadores da coagulação chamam de "bomba de vitamina K", contêm muito um grande número de vitamina A. Os antagonistas da vitamina K podem predominar na supressão da microflora intestinal produtora de vitamina K devido à terapia antibacteriana.

Drogas que ativam processos biotransformação enzimática no fígado, pode acelerar a eliminação da hidroxicumarina e, assim, reduzir o seu nível no sangue. Drogas que inibem a biotransformação no fígado (bloqueador H 2 cimetidina) potencializam o efeito das hidroxicumarinas. Além das interações farmacocinéticas, as interações farmacodinâmicas também devem ser levadas em consideração. Assim, o ácido acetilsalicílico a) retarda a hemostasia ao inibir a agregação plaquetária eb) pode causar danos à mucosa gástrica com erosão dos vasos sanguíneos.

Para cotação: Kropacheva E.S., Panchenko E.P. Noções básicas de terapia com antagonistas da vitamina K para médicos praticantes // Câncer de mama. 2009. Nº 8. Pág. 507

Desde os grandes ensaios randomizados até os dias atuais, a varfarina não tem alternativa para a prevenção a longo prazo de complicações tromboembólicas em pacientes com fibrilação atrial sem lesão de válvula cardíaca, pacientes com válvulas artificiais, bem como em pessoas que sofreram trombose venosa.

A varfarina é um antagonista da vitamina K (AVK), também chamado de anticoagulante indireto. Os AVKs são quimicamente derivados da indanediona (que inclui fenilina, que atualmente não é recomendada devido ao desenvolvimento de anticoagulação instável) e cumarina. Os derivados cumarínicos de AVK atualmente utilizados e que apresentam o perfil de segurança exigido incluem o acenocumarol e a varfarina, registrados em nosso país.
A única maneira comprovada de monitorar a terapia com AVK hoje é um teste de protrombina com resultados relatados como Razão Normalizada Internacional (INR). O sistema INR desenvolvido pela OMS leva em consideração índice internacional sensibilidade da tromboplastina utilizada em cada laboratório específico, o que permite a padronização dos resultados dos exames.
Atualmente, está comprovada a eficácia dos AVKs na prevenção de complicações tromboembólicas em pacientes com fibrilação atrial (FA), após troca valvar cardíaca, com prevenção secundária episódios cardiovasculares em pacientes que sofreram síndrome coronariana aguda, bem como no tratamento e prevenção de trombose venosa.
Aplicação de AVK
no fibrilação atrial
A principal causa de morte e incapacidade em pacientes com FA sem lesão valvular cardíaca é acidente vascular cerebral isquêmico(EI) e tromboembolismo sistêmico. De acordo com grandes estudos, o risco de acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial aumenta 6 vezes em comparação com aqueles com ritmo sinusal, não depende da duração da arritmia (ou seja, é comparável no início da doença e com existência a longo prazo da arritmia) e é o mesmo para pacientes com formas constantes e paroxísticas de MA. Os acidentes vasculares cerebrais cardioembólicos em pacientes com FA são caracterizados por ataque cardíaco extenso cérebro, levando a graves déficits neurológicos, que na maioria dos casos acarretam incapacidade permanente do paciente.
A redução do risco de EI durante a terapia com varfarina em pacientes com FA sem lesão valvular cardíaca foi comprovada por grandes estudos randomizados e é de 61%. O fator determinante na escolha da tática terapêutica antitrombótica em cada paciente com AM é a presença de fatores de risco para complicações tromboembólicas (Tabela 1). Nas recomendações para o tratamento da MA, emitidas em 2006, ao prescrever Varfarina, foi proposta a utilização da escala CHADS, onde são considerados fatores como insuficiência circulatória, hipertensão arterial, idade superior a 75 anos e diabetes, atribuído 1 ponto e IA/comprometimento transitório circulação cerebral ou história de embolia sistêmica – 2 pontos. O risco de acidente vascular cerebral é de 2,8% ao ano com uma pontuação CHADS de 1 e aumenta para 8,5% ao ano com uma pontuação CHADS de 42.
Eficiência ácido acetilsalicílico(ASA) é inferior à Varfarina na prevenção de acidente vascular cerebral em pacientes com MA. Uma meta-análise de 5 ensaios randomizados descobriu que a administração de AAS reduz o risco de acidente vascular cerebral em pacientes com MA em 19%. O AAS pode ser uma alternativa ao AVK em pacientes com baixo risco de tromboembolismo ou em pacientes com contraindicações a anticoagulantes indiretos.
Além de pacientes com fibrilação atrial crônica, são necessários anticoagulantes para pacientes que planejam restaurar o ritmo sinusal. O risco de tromboembolismo sistêmico durante a cardioversão sem o uso de anticoagulantes chega a 5%, e o uso de terapia de 4 semanas com varfarina antes e depois da cardioversão pode reduzir esse risco para 0,5-0,8%.
A duração da terapia com varfarina após a cardioversão está relacionada à capacidade do paciente de manter o ritmo sinusal e à presença de fatores de risco para complicações tromboembólicas. Se a frequência de paroxismos de FA for superior a um por mês, os pacientes devem seguir as recomendações para pacientes com forma paroxística fibrilação atrial.
A utilização da ecocardiografia transesofágica permite excluir trombo no apêndice atrial esquerdo - principal fonte de tromboembolismo em pacientes com FA, o que permite uma cardioversão mais próxima. Nesse caso, use heparina (tanto não fracionada quanto de baixo peso molecular) ou AVK por pelo menos 5 dias (até que duas vezes o INR seja alcançado na faixa alvo de 2,0-3,0). Após a cardioversão, a terapia com AVK deve ser continuada por pelo menos 4 semanas ou mais, dependendo do ritmo e da presença de fatores de risco tromboembólicos.
A terapia de 4 semanas com varfarina também é necessária no caso de cardioversão sem administração prévia de um AVK (a duração do paroxismo é inferior a 48 horas ou no caso de paroxismo agudo de FA, acompanhado de hemodinâmica instável).
AVK em pacientes com válvulas cardíacas artificiais
O principal perigo para a vida dos pacientes com válvulas cardíacas artificiais são as complicações tromboembólicas, cuja origem são os coágulos sanguíneos que se formam na superfície da prótese valvar. O risco de trombose de prótese valvar, uma complicação potencialmente fatal na ausência de terapia com AVK, chega a 8-22% ao ano. A prescrição de varfarina pode reduzir o risco de tromboembolismo em 75%, portanto, na instalação de próteses valvares cardíacas mecânicas, os AVKs são obrigatórios e não podem ser substituídos por AAS. A exceção são os pacientes com biopróteses sem fatores de risco para complicações tromboembólicas, a duração da terapia com AVK é de 3 meses. Em todos os outros casos, o tratamento deve ser vitalício. Os fatores de risco para pacientes com válvulas cardíacas artificiais são história de tromboembolismo, FA, insuficiência circulatória e atriomegalia. O nível de anticoagulação na grande maioria dos casos deve corresponder à faixa de INR de 2,5-3,5. A exceção é para pacientes após implante de prótese. válvula aórtica"Saint-Ju-de", na ausência de outros fatores de risco para tromboembrolia (neste caso, a faixa alvo de INR é 2,0-3,0).
AVK em tratamento trombose venosa
A duração do tratamento com Varfarina após o primeiro episódio de trombose venosa profunda é de pelo menos 3 meses. Se houver um risco elevado de trombose recorrente (localização proximal de um trombo, episódios repetidos de trombose venosa, tromboembolismo prévio artéria pulmonar ou seus ramos, presença de causas permanentes de ativação do sistema de coagulação sanguínea) - 6 meses, e em alguns casos (presença Câncer, síndrome antifosfolípide, trombofilia) deve durar a vida toda. O nível de anticoagulação para prevenção de trombose venosa recorrente corresponde a um INR de 2,0-3,0.
AVK com secundário
prevenção de doença cardíaca isquêmica
A eficácia da Varfarina na prevenção secundária da doença arterial coronariana foi estudada nos estudos ASPECT-2, APRICOT-2, WARIS-II, CHAMP. Esses estudos diferiram no desenho, nos regimes de anticoagulação, na presença de terapia concomitante com AAS e na dose deste último. A eficácia da combinação de varfarina e AAS foi superior à monoterapia com AAS, mas o risco complicações hemorrágicas foi maior no grupo de terapia combinada. Nesse sentido, na rotina prática clínica prescrição de varfarina a pacientes após quadro agudo síndrome coronariana encontrou seu uso em casos especiais - com intolerância a agentes antiplaquetários, bem como na presença de trombofilia ou indicações adicionais para terapia com AVK.
Aspectos práticos Terapia AVK
A terapia com varfarina deve atender a dois requisitos:
1) uma dose eficaz e segura deve ser selecionada durante o primeiro mês de terapia;
2) a dose de manutenção deve ser selecionada de acordo com possíveis mudanças peso, dieta, estado somático e levando em consideração a co-prescrição de outros medicamentos.
O início da terapia com varfarina envolve a administração de uma dose saturante de 5-7,5 mg durante os primeiros dois dias com posterior titulação da dose, com foco no nível de INR alcançado (Tabela 2). Doses iniciais menores de Varfarina (5 mg ou menos) são recomendadas para pacientes com mais de 70 anos de idade que apresentam baixo peso corporal, insuficiência cardíaca ou renal crônica, bem como com disfunção hepática inicial, uso concomitante de amiodarona, bem como em pacientes passou recentemente por uma cirurgia.
Não é recomendada a prescrição imediata de doses iniciais altas de varfarina (10 mg ou mais), pois no início da terapia com AVK o nível do anticoagulante natural proteína C diminui, o que pode levar ao desenvolvimento de trombose venosa.
Durante a seleção da dose, o monitoramento do INR é realizado uma vez a cada 2-3 dias. Após receber os resultados do INR dentro da faixa alvo, considera-se selecionada a dose de Varfarina duas vezes e, futuramente, o monitoramento do INR será realizado uma vez por mês.
A faixa alvo de INR para pacientes com FA sem lesão valvular cardíaca e após trombose venosa ao usar varfarina sem antiplaquetários é 2,0-3,0, quando combinado com um antiplaquetário 2,0-3,0, quando combinado com dois antiplaquetários 2,0-2,5. Em pacientes após implantação de válvulas cardíacas artificiais, na maioria dos casos o INR alvo é 2,5-3,5.
Para pacientes com síndrome antifosfolipídica que não apresentam fatores de risco adicionais, o INR alvo é 2,0-3,0. Para pacientes que apresentaram complicações trombóticas apesar da terapia anticoagulante, é aconselhável aumentar os valores médios do INR para 3,0.
Atualmente, foram identificados polimorfismos no principal gene de biotransformação da varfarina CYP2C9 e na molécula alvo de sua ação VKORC1. Portadores de alelos mutantes necessitam de menor dose de manutenção de Varfarina, enquanto a frequência de sangramentos e episódios de hipocoagulação excessiva é maior. Estão atualmente em andamento estudos para determinar se uma abordagem farmacogenética é superior à dosagem empírica padrão de varfarina. Contudo, as recomendações do ACCR de 2008 afirmam que, na actual ausência de dados de ensaios aleatórios especiais, a utilização de uma abordagem farmacogenética à prescrição de AVK para todos os doentes não se justifica.
Antes de prescrever a Varfarina é necessário avaliar a presença de contraindicações. Contra-indicações absolutas As prescrições de varfarina incluem alergia ao medicamento, história de acidente vascular cerebral hemorrágico, sangramento ativo, trombocitopenia (contagem de plaquetas inferior a 100 mil). Todos os outros estados são contra-indicações relativas, e a escolha é feita com base no equilíbrio individual entre benefício e risco de sangramento.
Antes de prescrever a Varfarina, é necessário esclarecer se o paciente possui histórico de complicações hemorrágicas e realizar um exame que visa esclarecer o estado de potenciais fontes de sangramento. Caso se confirme que não há risco de sangramento neste momento, pode-se prescrever Varfarina. O plano de exames obrigatórios e adicionais para determinar contra-indicações e esclarecer o estado de potenciais fontes de sangramento é apresentado na Figura 1.
A varfarina é um medicamento que se caracteriza por diferenças interindividuais na resposta medicamentosa devido a uma série de fatores, tanto externos (dieta, interações medicamentosas) quanto internos (condição física do paciente, idade), bem como determinados geneticamente. Para excluir indesejados interações medicamentosas na prescrição de terapia concomitante, deve-se dar preferência a medicamentos cujo efeito sobre o efeito anticoagulante da varfarina seja insignificante (Tabela 3). O uso de medicamentos que afetam o metabolismo dos AVK requer monitoramento do INR após 3-5 dias e, se necessário, ajuste da dose de Varfarina.
Os pacientes em uso de anticoagulantes necessitam de um sistema de patrocínio, o que se deve à necessidade de monitoramento regular do INR, ajuste da dose do medicamento e avaliação de outros fatores que afetam os valores do INR.
As flutuações nos valores do INR podem ser devidas a vários fatores:
. erro de laboratório
. mudando a ingestão de vitamina K na dieta
. o impacto das mudanças no estado somático, tomando medicamentos e substâncias origem vegetal sobre o metabolismo de Warf-a-ri-na
. falta de adesão ao tratamento com Warf-rin.
Maioria causa comum A falta de anticoagulação adequada durante a terapia com Varfarina explica a baixa adesão do paciente ao tratamento, os níveis elevados de vitamina K na alimentação e o uso de medicamentos que aumentam a atividade da enzima CYP2C9 (barbitúricos, carbamazepina).
Para excluir interações alimentares, os pacientes que tomam Varfarina devem ser aconselhados a:
. siga a mesma dieta
. limitar o consumo vegetais crus(não mais que 250 mcg/dia em termos de conteúdo de vitamina K1)
. Ao tomar multivitaminas, escolha um produto que não contenha vitamina K1
. se você bebe álcool, não exceda mais de 25 g por dia de etanol.
Conteúdo de vitamina K1 em alguns produtos alimentícios e multivitamínicos estão indicados na Tabela 4.
Os valores de INR de medição para medição no mesmo paciente podem variar dentro da faixa terapêutica. Flutuações no INR ligeiramente fora da faixa terapêutica (1,9-3,2) não são motivo para alteração da dose do medicamento. Para evitar flutuações significativas no nível de anticoagulação, é aconselhável reduzir a dosagem de Varfarina para valores de INR superiores a 3,0 mas inferiores a 4,0, sem pular a próxima dose do medicamento.
Para pacientes que tomam varfarina por um longo período e apresentam flutuações significativas no INR que não podem ser explicadas por motivos padrão, recomenda-se o uso de pequenas doses de vitamina K (100-200 mcg) diariamente, o que pode ajudar a estabilizar o nível de INR.
A questão do que é considerado a verdadeira resistência à varfarina permanece aberta até hoje. Pode valer a pena falar em verdadeira resistência se a prescrição de uma dose de Varfarina superior a 20 mg por dia não levar ao alcance de um nível terapêutico de anticoagulação. Esta é a chamada resistência farmacodinâmica (ou verdadeira), que pode ser confirmada pela identificação alta concentração Varfarina no plasma sanguíneo na ausência de aumento nos valores de INR. O número desses casos entre os pacientes, segundo estudos especializados, não ultrapassa 1%.
Risco de sangramento com terapia com AVK
O desenvolvimento de complicações hemorrágicas é a complicação mais grave da terapia com AVK e o principal motivo da não prescrição de medicamentos desse grupo. Muito raramente não hemorrágico efeitos colaterais Varfarina - Reações alérgicas(coceira, erupção na pele), problemas gastrointestinais(náuseas, vômitos, dor abdominal), calvície transitória.
Os principais fatores de risco para complicações hemorrágicas são o grau de hipocoagulação, idade avançada, interações com outras pessoas medicação e intervenções invasivas, bem como o início da terapia.
Emergência sangramento grave(ou seja, levando à morte, distúrbios cardíacos/respiratórios, outras consequências irreversíveis, exigindo tratamento cirúrgico ou transfusão de sangue) sempre requer internação urgente do paciente para descobrir a causa do sangramento e estancá-lo. A retomada da terapia com varfarina após sangramento grave só é possível se a causa do sangramento for encontrada e eliminada. A faixa alvo de INR deve ser reduzida para 2,0-2,5.
A ocorrência de complicações hemorrágicas menores (qualquer sangramento interno ou externo que não requeira hospitalização, exames e tratamento adicionais) requer a suspensão temporária da Varfarina até que o sangramento cesse, procure razao possivel sangramento e ajuste da dose de varfarina. É possível retomar a terapia com varfarina após estancar um pequeno sangramento com INR<3,5. В случае рецидивирования малых геморрагий целевой уровень МНО необходимо снизить до 2,0-2,5.
A anticoagulação excessiva é um preditor de sangramento, portanto, qualquer aumento, mesmo assintomático, dos níveis de INR acima da faixa terapêutica requer a atenção de um médico.
As táticas do médico para aumentos assintomáticos do INR e desenvolvimento de sangramento são determinadas pelo grau de hipocoagulação, pela presença de fontes potenciais de sangramento e pela necessidade de intervenções invasivas em um futuro próximo, e de acordo com as últimas recomendações de 2008, inclui a abolição dos anticoagulantes, administração oral de fitomenadiona (vitamina K1), administração intravenosa de concentrado de complexo de protrombina, fator VII recombinante, plasma fresco congelado (Tabela 5). Infelizmente, no nosso país, a partir do esquema proposto só é possível realizar a abolição da Varfarina e a introdução do plasma fresco congelado. O concentrado de complexo de protrombina e a forma oral de vitamina K1 (na dose de 1-2 mg), cuja administração permite reduzir o INR em 24 horas, não estão registrados na Rússia e não estão disponíveis no mercado farmacêutico nacional .
O medicamento Vikasol, disponível na Rússia, não é análogo à forma oral da vitamina K1. Vikasol promove a síntese de novo de fatores de coagulação dependentes de vitamina K devido à sua influência nos processos de carboxilação, portanto o efeito após sua administração ocorre lentamente e é inútil para a rápida restauração dos fatores de coagulação dependentes de vitamina K. O medicamento nacional fitomenadiona, disponível aos médicos em cápsulas de 0,1 g, contendo solução de vitamina K1 a 10% em óleo, não pode ser utilizado para reduzir os níveis de INR, pois uma dose de vitamina K1 igual a 10 mg causa resistência aos efeitos do AVK dentro de 7 a 10 dias.
No entanto, muitas vezes um aumento no INR não é acompanhado de sangramento e requer controle do INR e ajuste da dose de varfarina. É necessário esclarecer com o paciente as possíveis causas do aumento do INR, bem como monitorar o estado de potenciais fontes de sangramento.
O risco de sangramento aumenta ao realizar quaisquer intervenções invasivas - procedimentos odontológicos, oftalmológicos, urológicos, fibroscopia com biópsia, quaisquer operações, angiografia, injeções intramusculares.
Uma medida para reduzir o risco de sangramento perioperatório é substituir os AVKs pela terapia com heparina (tanto não fracionada quanto de baixo peso molecular). Para decidir entre suspender temporariamente a Varfarina ou substituí-la por heparina, é necessário avaliar o risco de sangramento durante a intervenção e o risco tromboembólico.
Em pacientes com baixo risco de tromboembolismo (fibrilação atrial na ausência de fatores de risco para complicações tromboembólicas), a Varfarina pode ser descontinuada por um período de 5 a 7 dias. A intervenção invasiva pode ser realizada nos níveis de INR<1,5.
Em pacientes com alto risco de tromboembolismo (pacientes com válvulas cardíacas artificiais, fibrilação atrial na presença de fatores de risco para tromboembolismo, que tiveram trombose venosa profunda ou embolia pulmonar), caso seja necessária intervenção invasiva, os anticoagulantes devem ser substituídos por heparina (não fracionada). ou baixo peso molecular) em doses utilizadas para o tratamento de trombose venosa
A heparina de baixo peso molecular deve ser descontinuada 24 horas antes da cirurgia, sendo metade da dose utilizada como injeção final. Se a heparina não fracionada intravenosa for usada como substituto perioperatório da varfarina, a heparina deve ser descontinuada pelo menos 4 horas antes do procedimento.
Em pacientes submetidos a pequenas cirurgias ou procedimentos invasivos, a heparina de baixo peso molecular pode ser reiniciada após 24 horas. Em pacientes submetidos a cirurgia de grande porte ou com risco aumentado de sangramento, recomenda-se que o reinício da terapia com heparina seja adiado até 48-72 horas para garantir hemostasia adequada. Com base na avaliação individual do risco de sangramento e na presença de hemostasia adequada, o tempo para a retomada da terapia com heparina pode ser retardado em casos especiais.
Os pacientes antes das próximas operações odontológicas podem continuar tomando varfarina se uma esponja hemostática local for usada e uma hemostasia local adequada for garantida. Contudo, na opinião do próprio autor, é mais seguro para o paciente descontinuar temporariamente a varfarina por 2 a 3 dias e retomar a terapia imediatamente após o procedimento.
Para monitoramento residencial, existem agora dispositivos portáteis para medir os níveis de INR. Uma meta-análise realizada por Heneghan em 2006 mostrou que o automonitoramento do INR melhora os resultados dos pacientes que recebem varfarina. Mas para a maioria dos pacientes em nosso país, o custo dos coagulômetros portáteis é bastante alto e é improvável que eles sejam capazes de substituir o monitoramento laboratorial do INR em pacientes internados e ambulatoriais em um futuro próximo.
Conclusão
Atualmente, a Varfarina é o principal medicamento para prevenção de complicações tromboembólicas em pacientes com infarto do miocárdio, após troca valvar cardíaca e em pessoas que sofreram trombose venosa. O fator determinante na eficácia da terapia com antagonistas da vitamina K é a faixa alvo do INR, que deve ser alcançada em cada paciente. A frequência de complicações hemorrágicas, bem como a necessidade de acompanhamento laboratorial constante, é o principal motivo para a não prescrição ou suspensão da Varfarina na prática clínica real. Porém, a recusa da terapia anticoagulante leva ao desenvolvimento de complicações tromboembólicas, morte e incapacidade permanente do paciente. Os algoritmos existentes para selecionar uma dose individual de manutenção de varfarina, um sistema de patrocínio e monitoramento laboratorial regular do INR podem melhorar a segurança da terapia anticoagulante.

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