Энцефалический барьер. Гематоэнцефалический барьер его строение и значение

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — это физиологический барьер, отделяющую кровь от цереброспинальной жидкости и внутренней среды центральной нервной системы, для того чтобы сохранить постоянство последнего. Концентрация многих веществ, таких как аминокислоты, гормоны, ионы металлов, в крови постоянно меняется особенно резко после приема пищи или физических нагрузок. Большинство органов могут терпеть такие изменения, однако на функционирование ЦНС они могли бы иметь пагубный характер приводя к хаотическому генерирования нервных импульсов отдельными нейронами, поскольку многие из веществ крови (например аминокислота глицин и гормон норадреналин) выполняют функцию нейромедиаторов, а некоторые ионы (например K +) могут изменять возбудимость нервных клеток.

Структура гематоэнцефалического барьера

В создании гематоэнцефалического барьера задействованы следующие структуры:

• Эндотелий капилляров, клетки которого надежно и близко соединены между собой с помощью плотных контактов, в результате чего капилляры ЦНС менее проницаемые во всем теле. Эта составляющая является важнейшим в создании ГЭБ.
• Сравнительно толстая базальная мембрана, окружающая снаружи каждый капилляр.
• Цибулиноподибни «ножки» астроцитов, которые плотно облепляют капилляры. Хотя эти структуры делают вклад в создание ГЭБ, их роль заключается не столько в непосредственном обеспечении непроницаемости, сколько в том, что они стимулируют эндотелиоциты к образованию плотных контактов.

Проницаемость гематоэнцефалического барьера

Гематоэнцефалический барьер имеет избирательную проницаемость: из него путем облегченной диффузии могут транспортироваться вещества необходимы для питания нервной системы: глюкоза (при участии транспортера GLUT 1), незаменимые аминокислоты и некоторые электролиты. Липиды (жиры, жирные кислоты) и низкомолекулярные жирорастворимые вещества (кислород, углекислый газ, этанол, никотин, анестетики) могут пассивно диффундировать через мембраны ГЭБ. Такие вещества как белки, большинство токсинов и продуктов метаболизма не могут его преодолеть, а низкомолекулярные заменимые аминокислоты и ионы калия даже активно скачиваются с мозга в кровь. В частности для поддержания низкой концентрации K + используется уникальный Na + -K + -2Cl — котранспортер.

Прохождение веществ в обратном направлении — с мозга в кровь — контролируется значительно меньше, потому что цереброспинальная вещество оттекает в венозное русло через ворсинки паутинной оболочки.

Распределение гематоэнцефалического барьера

ГЭБ не одинаков в разных участках центральной нервной системы, например в соединениях сплетениях (лат. Plexus choroideus) желудочков мозга капилляры хорошо пропускающие, однако они окружены клетками эпендимой, которые уже соединены между собой плотными контактами. Иногда барьер в соединениях сплетениях отличают от гематоэнцефалического и называют гемато-спинномозковоридинним, хотя они имеют много общего.

Некоторым функциональным структурам мозга гематоэнцефалический барьер препятствует выполнять их работу, поэтому они его лишены, эти участки объединены под названием навколошлуночкови органы, поскольку расположены вблизи желудочков мозга. Например центр рвоты у продолговатом мозге у четвертого желудочка, должен следить за наличием в крови ядовитых веществ. А гипоталамус, что находится на дне третьего желудочка, должен постоянно чувствовать химический состав крови чтобы регулировать водно-солевой баланс, температуру тела и многие другие физиологических показателей. В частности он проявляет активность в ответ на действие таких белков крови как ангиотензин II, что стимулирует питья, и интерлейкин-1, который вызывает лихорадку.

Гематоэнцефалический барьер также недоразвитый у новорожденных и младенцев, из-за чего они особенно чувствительны к токсическим веществам.

Клиническое значение

Способность определенных препаратов проникать через ГЭБ является важной характеристикой их фармакокинетики. В частности, ее важно учитывать при лечении органов нервной системы. Например некоторые антибиотики фактически не способны проникать в ткани головного и спинного мозга, тогда как другие делают это достаточно легко. ГЭБ задерживает амины дофамин и серотонин, но пропускает их кислотные предшественники — L-ДОФА и 5-гидрокситриптофан.

Важным клиническим наблюдением является то, что гематоэнцефалический барьер нарушается в зонах опухолевого роста — вновь капилляры не имеют нормальных контактов с астроцитами. Это помогает в диагностике новообразований в ЦНС: если использовать альбумин меченый 131 I, он будет проникать в первую очередь в ткань опухоли, благодаря чему ее можно будет локализовать.

Нейроглию подразделяют на макроглию и микроглию. Клетки макроглии – астроциты, олигодендроциты и эпендимоциты выполняют в нервной системе важные функции.

Олигодендроциты образуют мякотные (миелиновые) оболочки вокруг нервных волокон (рис. 59). Олигодендроциты также окружают со всех сторон нейроны и обеспечивают для них питание и выделение.

Астроциты осуществляют опорную функцию, заполняя пространство между нейронами, а также замещая погибшие нервные клетки. На нейроне обычно оканчиваются аксоны многих других нервных клеток, и все они изолированы друг от друга астроцитами. Астроциты очень часто заканчиваются своими отростками на кровеносных сосудах, образуя так называемые сосудистые ножки (рис. 60) и участвуя в образовании гематоэнцефалического барьера. Астроциты также способны уничтожать микробы и вредные вещества.

Эпендимоциты – это эпителиальные клетки, выстилающие полости желудочков мозга. Один отросток эпендимоцита доходит до кровеносного сосуда. Полагают, что эпендимоциты являются посредниками между кровеносным сосудом и полостью мозговых желудочков, заполненных спинномозговой жидкостью.

Источником клеток микроглии служат мозговая оболочка, стенка кровеносных сосудов и сосудистая оболочка желудочков мозга. Клетки микроглии способны передвигаться. Они осуществляют захват и последующую переработку попавших в организм микробов, инородных веществ, а также отмерших элементов мозга. Скопления клеток микроглии часто наблюдаются около участков поврежденного мозгового вещества.

Большую роль клетки нейроглии играют в осуществлении барьера между кровью и мозгом, так называемого гематоэнцефалического барьера . Не все вещества, попадающие в кровь, могут проникнуть в мозг. Они задерживаются гематоэнцефалическим барьером, который предохраняет мозг от поступления из крови различных вредных для него веществ, а также многих бактерий. В выполнении барьерных функций наряду с другими структурными образованиями участвуют астроциты. Сосудистые ножки астроцитов со всех сторон окружают кровеносный капилляр, плотно соединяясь между собой.

Если по каким-то причинам гематоэнцефалический барьер нарушается, то микробы или ненужные вещества могут проникнуть в мозг и в первую очередь в цереброспинальную жидкость. Цереброспинальная, или спинномозговая жидкость , или ликвор – это внутренняя среда мозга, поддерживающая его солевой состав, участвующая в питании мозговых клеток и удалении из них продуктов распада. Она также поддерживает внутричерепное давление, является гидравлической подушкой мозга, предохраняющей нервные клетки от повреждений при ходьбе, беге, прыжках и других движениях.

Цереброспинальная жидкость заполняет желудочки головного мозга, центральный канал спинного мозга, пространства между оболочками, как головного, так и спинного мозга. Она постоянно циркулирует. Нарушение ее циркуляции ведет к расстройствам деятельности ЦНС. Количество цереброспинальной жидкости у взрослого человека равно 120–150 мл. Главным местом ее образования являются сосудистые сплетения желудочков мозга. Спинномозговая жидкость обновляется 3–7 раз в сутки. В ней отсутствуют ферменты и иммунные тела, содержится небольшое количество лимфоцитов. В ней меньше, чем в крови, белков и примерно такое же, как в крови, содержание минеральных солей.

Многие вещества, находящиеся в крови или искусственно вводимые в кровь, совсем не попадают в спинномозговую жидкость и соответственно в клетки мозга. Гематоэнцефалический барьер практически непроницаем для многих биологически активных веществ крови: адреналина, ацетилхолина, серотонина, гамма-аминомасляной кислоты, инсулина, тироксина и др. Также он мало проницаем для многих антибиотиков, например пенициллина, тетрациклина, стрептомицина. Поэтому некоторые лекарства, например многие антибиотики, для лечения нейронов спинного или головного мозга приходится вводить непосредственно в цереброспинальную жидкость, прокалывая оболочки спинного мозга. Вместе с тем, такие вещества как алкоголь, хлороформ, морфий, столбнячный токсин легко проникают через гематоэнцефалический барьер в цереброспинальную жидкость и быстро действуют на нейроны мозга.

Проницаемость гематоэнцефалического барьера регулируется центральной нервной системой. Благодаря этому мозг может в определенной мере сам регулировать собственное функциональное состояние. Кроме того, в отдельных областях головного мозга гематоэнцефалический барьер слабо выражен. В этих областях капилляры не полностью окружены астроцитами и нейроны могут непосредственно контактировать с капиллярами. Гематоэнцефалический барьер слабо выражен в гипоталамусе, эпифизе, нейрогипофизе, на границе продолговатого и спинного мозга. Высокая проницаемость барьера в этих областях мозга позволяет ЦНС получить информацию о составе крови и спинномозговой жидкости, а также обеспечить попадание в кровь секретируемых в ЦНС нейрогормонов.

5.6. Мембранные потенциалы нервных клеток

Организм человека и высших животных обладает рядом специ­фических физиологических систем, обеспечивающих приспособление (адаптацию) к постоянно изменяющимся условиям существования. Этот процесс тесно связан с необходимостью обязательного сохра­нения постоянства существенных физиологических параметров, внутренней среды организма, физико-химического состава тканевой жидкости межклеточного пространства.

Среди гомеостатических приспособительных механизмов, при­званных защитить органы и ткани от чужеродных веществ и регули­ровать постоянство состава тканевой межклеточной жидкости, веду­щее место занимает гематоэнцефалический барьер.

Термин «гематоэнцефалический барьер» был предложен Л.С.Штерн и Р.Готье в 1921 г. Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) принадлежит к числу внутренних или гистогематических барьеров которые отгораживают непосредственно питательную среду отдельных органов от универсальной внутренней среды – крови. ГЭБ – это комплексный физиологический механизм, находящийся в центральной нервной системе на границе между кровью и нервной тканью, и регулирующий поступление из крови в цереброспинальную жидкость и нервную ткань циркулирующих в крови веществ. ГЭБ участву­ет в регулировании состава цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) (Агаджанян Н. А., Торшин, В. И., 2001).

В основных положениях о ГЭБ подчеркивается следующее:

Гематоэнцефалический барьер является в большей степени не анатомическим образованием , а функциональным понятием, ха­рактеризующим определенный физиологический механизм;

Проникновение веществ в мозг осуществляется главным образом не через ликворные пути, а через кровеносную систему на уровне капилляр - нервная клетка;

Как лю­бой существующий в организме физиологический механизм, гема­тоэнцефалический барьер находится под регулирующим влиянием нервной и гуморальной систем;

Среди управляющих гематоэнцефалическим барьером факторов ведущим является уровень деятель­ности и метаболизма нервной ткани.

2. Особенности морфологического строения

Капилляры мозга отличаются тем, что эндотелиальные клетки не обладают ни порами, ни фенестрами. Соседние клетки черепицеобразно накладываются одна на другую. В области стыков клеток находятся замыкательные пластинки. Базальная мембрана имеет трехслойное строение и содержит мало перицитов. Главное отличие этой структуры – наличие глиальных элементов, расположенных между кровеносным сосудом и нейроном. Отростки астроцитов формируют своеобразный футляр вокруг капилляра, это исключает проникновение веществ в мозговую ткань, минуя глиальные элементы. Имеются перинейрональные глиоциты, находящиеся в тесном контакте с нейронами. В состав ГЭБ входит внеклеточное пространство, заполненное основным аморфным веществом углеводно-белковой природы (мукополисахариды и мукопротеины).

3. Функции гематоэнцефалического барьера

Гематоэнцефалический барьер регулирует проникновение из кро­ви в мозг биологически активных веществ, метаболитов, химических веществ, воздействующих на чувствительные структуры мозга, препятствует поступлению в мозг чужеродных веществ, микроорганиз­мов, токсинов.

Основной функцией, характеризующей гематоэнцефалический барьер, является проницаемость клеточной стенки. Необходимый уровень физиологической проницаемости, адекватный функциональ­ному состоянию организма, обусловливает динамику поступления в нервные клетки мозга физиологически активных веществ.

Функциональная схема гематоэнцефалического барьера включает в себя наряду с гистогематическим барьером нейроглию и систему ликворных пространств (Росин Я. А. 2000). Гистогематический барьер имеет двойную функцию: регуляторную и защитную. Регуляторная функция обеспечивает относительное постоянство физи­ческих и физико-химических свойств, химического состава, физи­ологической активности межклеточной среды органа в зависимости от его функционального состояния. Защитная функция гистогематического барьера заключается в защите органов от поступления чужеродных или токсичных веществ эндо- и экзогенной природы.

Ведущим компонентом морфологического субстрата гематоэнце­фалического барьера, обеспечивающим его функции, является стенка капилляра мозга. Существуют два механизма проникновения веще­ства в клетки мозга: через цереброспинальную жидкость, которая служит промежуточным звеном между кровью и нервной или глиальной клеткой, которая выполняет питательную функцию (так называемый ликворный путь), и через стенку капилляра. У взрослого организма основным путем движения вещества в нервные клетки является гематогенный (через стенки капилляров); ликворный путь становится вспомогательным, дополнительным.

Проницаемость гематоэнцефалического барьера зависит от фун­кционального состояния организма, содержания в крови медиаторов, гормонов, ионов. Повышение их концентрации в крови приводит к снижению проницаемости гематоэнцефалического барьера для этих веществ.

Функциональная система гематоэнцефалического барьера представляется важным компонентом нейрогуморальной регуляции. В частности, через гематоэнцефалический барьер реализуется прин­цип обратной химической связи в организме. Именно таким образом осуществляется механизм гомеостатической регуляции состава внут­ренней среды организма.

Регуляция функций гематоэнцефалического барьера осуществ­ляется высшими отделами ЦНС и гуморальными факторами. Зна­чительная роль в регуляции отводится гипоталамо-гипофизарной адреналовой системе. В нейрогуморальной регуляции гематоэнце­фалического барьера важное значение имеют обменные процессы, в частности в ткани мозга. При различных видах церебральной патологии, например травмах, различных воспалительных пораже­ниях ткани мозга, возникает необходимость искусственного сниже­ния уровня проницаемости гематоэнцефалического барьера. Фарма­кологическими воздействиями можно увеличить или уменьшить про­никновение в мозг различных веществ, вводимых извне или циркулирующих в крови (Покровского В.М., Коротько Г.Ф., 2003).

4. Транспорт веществ через гематоэнцефалический барьер

Гематоэнцефалический барьер не только задерживает и не пропускает целый ряд веществ из крови в вещество мозга, но и выполняет противоположную функцию - транспортирует необходимые для метаболизма ткани мозга вещества. Гидрофобные вещества и пептиды проникают в мозг либо с помощью специальных транспортных систем, либо через каналы клеточной мембраны. Для большинства других веществ возможна пассивная диффузия.

Существует несколько видов транспорта веществ через ГЭБ

4.1 Межклеточный транспорт

В капиллярах периферических органов и тканей, транспорт веществ осуществляется в основном через фенестра́ции сосудистой стенки и межклеточные промежутки. В норме между клетками эндотелия сосудов мозга такие промежутки отсутствуют. В связи с этим питательные вещества проникает в мозг лишь через клеточную стенку. Вода, глицерин и мочевина могут свободно диффундировать через плотные контакты между эндотелиальными клетками ГЭБ.

4.2 Канальцевая проницаемость

Небольшие полярные вещества, например молекулы воды, с трудом могут диффундировать через гидрофобные отделы клеточной мембраны эндотелиоцита. Несмотря на это доказана высокая проницаемость ГЭБ для воды.

В клеточной мембране эндотелиоцита располагаются специальные гидрофильные каналы - аквапоры. В эндотелии периферических сосудов они образованы белком аквапорином-1 (AQP1), экспрессия которого ингибируется астроцитами в клетках сосудов мозга. На поверхности мембран клеток капиллярной сети мозга представлены в основном аквапорин-4 (AQP4) и аквапорин-9 (AQP9).

Через аквапоры происходит регуляция содержания воды в веществе мозга. Они делают возможным быструю диффузию воды как в направлении мозга так и в направлении сосудистого русла в зависимости от осмотического градиента концентраций электролитов. Для глицерина, мочевины и ряда других веществ на поверхности клеточных мембран формируются собственные каналы - акваглицеропорины. В ГЭБ они представлены в основном белком аквапорином-9, который также образует аквапоры.

Процесс транспорта молекул через специализированные каналы осуществляется быстрее активного переноса с помощью специальных белков транспортёров. В то же время различные биологически активные вещества могут активировать или инактивировать транспортные каналы расположенные на клеточных мембранах.

4.3 Свободная диффузия

Самой простой формой транспорта через ГЭБ является свободная (или пассивная) диффузия. Она может осуществляться как через клеточные мембраны эндотелиоцитов, так и через плотные межклеточные контакты. Для диффузии веществ, движущей силой является разница концентраций. Диффузия веществ пропорциональна градиенту концентраций в кровеносном русле и ткани мозга. Для неё не требуется затрат клеточной энергии.

По определению Штерн, (ГЭБ, blood-brain barrier (BBB))- это совокупность физиологических механизмов и соответствующих анатомических образований в центральной нервной системе, участвующих в регулировании состава цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Это определение из книги Покровского и Коротько "Физиология человека" .

Гематоэнцефалический барьер регулирует проникновение из крови в мозг биологически активных веществ, метаболитов, химических веществ, воздействующих на чувствительные структуры мозга, препятствует поступлению в мозг чужеродных веществ, микроорганиз­мов, токсинов.
В представлениях о гематоэнцефалическом барьере в качестве основных положений подчеркивается следующее:
1) проникновение веществ в мозг осуществляется главным образом не через ликворные пути, а через кровеносную систему на уровне капилляр - нервная клетка;
2) гематоэнцефалический барьер является в большей степени не анатомическим образованием, а функциональным понятием, характеризующим определенный физиологический механизм. Как любой существующий в организме физиологический механизм, гематоэнцефалический барьер находится под регулирующим влиянием нервной и гуморальной систем;
3) среди управляющих гематоэнцефалическим барьером факторов ведущим является уровень деятельности и метаболизма нервной ткани.
Основной функцией, характеризующей гематоэнцефалический барьер, является проницаемость клеточной стенки. Необходимый уровень физиологической проницаемости, адекватный функциональному состоянию организма, обусловливает динамику поступления в нервные клетки мозга физиологически активных веществ.
Проницаемость гематоэнцефалического барьера зависит от функционального состояния организма, содержания в крови медиаторов, гормонов, ионов. Повышение их концентрации в крови приводит к снижению проницаемости гематоэнцефалического барьера для этих веществ.

Гистологическая структура

Функциональная схема гематоэнцефалического барьера включает в себя наряду с гистогематическим барьером нейроглию и систему ликворных пространств. Гистогематический барьер имеет двойную функцию: регуляторную и защитную. Регуляторная функция обеспечивает относительное постоянство физических и физико-химических свойств, химического состава, физиологической активности межклеточной среды органа в зависимости от его функционального состояния. Защитная функция гистогематического барьера заключается в защите органов от поступления чужеродных или токсичных веществ эндо- и экзогенной природы.
Ведущим компонентом гематоэнцефалического барьера, обеспечивающим его функции, является стенка капилляра мозга. Существуют два механизма проникновения вещества в клетки мозга:
- через цереброспинальную жидкость, которая служит промежуточным звеном между кровью и нервной или глиальной клеткой, которая выполняет питательную функцию (так называемый ликворный путь)
- через стенку капилляра.
У взрослого организма основным путем движения вещества в нервные клетки является гематогенный (через стенки капилляров); ликворный путь становится вспомогательным, дополнительным.

Морфологическим субстратом ГЭБ являются анатомические элементы, расположенные между кровью и нервными клетками (так называемые межэндотелиальные контакты, охватывающие клетку в виде тесного кольца и препятствующие проникновению веществ из капилляров). Отростки глиальных клеток (концевые ножки астроцитов), окружающие капилляр, стягивают его стенку, что уменьшает фильтрационную поверхность капилляра, препятствует диффузии макромолекул. Согласно другим представлениям, глиальные отростки являются каналами, способными избирательно экстрагировать из кровотока вещества, необходимые для питания нервных клеток, и возвращать в кровь продукты их обмена. Важное значение в функции ГЭБ придается так называемому ферментному барьеру. В стенках микрососудов мозга, окружающей их соединительнотканной стромы, а также в сосудистом сплетении обнаружены ферменты, способствующие нейтрализации и разрушению поступающих из крови веществ. Распределение этих ферментов неодинаково в капиллярах разных структур мозга, их активность изменяется с возрастом, в условиях патологии.

Функционирование ГЭБ

В основе функционирования ГЭБ лежат процессы диализа, ультрафильтрации, осмоса, а также изменение электрических свойств, растворимости в липидах, тканевого сродства или метаболической активности клеточных элементов. Важное значение в функционирование придается ферментному барьеру, например, в стенках микрососудов мозга и окружающей их соединительнотканной стромы (гематоэнцефалический барьер) - обнаружена высокая активность ферментов - холинэстеразы, карбоангидразы, ДОФА-декарбоксилазы и др. Эти ферменты, расщепляя некоторые биологически активные вещества, препятствуют их проникновению в мозг.
Водорастворимые молекулы не могут свободно диффундировать между кровью и ЦСЖ из-за непроницаемых жестко связанных соединений между эпителиальными клетками сосудистых сплетений, вместо этого эпителиальные клетки переносят определенные молекулы с одной стороны барьера на другую. Как только молекулы попадают в ЦСЖ, они диффундируют через «протекающий» эпителиальный слой и достигают интерстициальной жидкости, окружающей нейроны и глиальные клетки.
1.Эндотелиальная клетка
2.Плотное соединение
3.Церебральный капилляр
4.Нейрон
5.Глюкоза
6.Интерстициальная жидкость
7.Глиальная клетка
8.Эпендимный слой

1.Хориоидальное сплетение, эпителиальная клетка
2.Капилляр
3.Плотное соединение
4.Эпендимный слой

Эпителиальные клетки переносят определенные молекулы из капилляров внутрь желудочков головного мозга. Поток ионов, пересекающий ГЭБ (кровь-ЦСЖ) регулируется несколькими механизмами в сосудистом сплетении:
1.Кровеносный сосуд (плазма)
2.Базолатеральная (нижнебоковая) поверхность
3.Эпителиальная клетка сосудистого сплетения
4.Жесткая связь
5.Желудочки
6.Апикальная (верхняя) поверхность
7.СМЖ в желудочке
8.Ионный обмен

Молекулы воды в эпителиальных клетках диссоциируют на ионы водорода и гидроксильные ионы. Гидроксильные ионы комбинируются с двуокисью углерода, которая является продуктом клеточного метаболизма. На поверхности базолатеральных клеток ионы водорода обмениваются на внеклеточные ионы натрия из плазмы. В желудочках мозга ионы натрия активно переносятся через апикальную поверхность клетки (верхушку). Это сопровождается компенсаторным движением ионов хлорида и бикарбоната в ЦСЖ. Для поддержания осмотического равновесия вода движется в желудочки.

Проницаемость и регуляция ГЭБ

ГЭБ рассматривают в качестве саморегулирующейся системы, состояние
которой зависит от потребностей нервных клеток и уровня метаболических
процессов не только в самом мозге, но и в других органах и тканях
организма. Проницаемость ГЭБ неодинакова в разных отделах мозга,
селективна для разных веществ и регулируется нервными и гуморальными
механизмами. Важная роль в нейрогуморальной регуляции функций ГЭБ
принадлежит изменению интенсивности метаболических процессов в ткани
мозга, что доказывается угнетающим влиянием ингибиторов метаболических
процессов на скорость транспорта аминокислот в мозг и стимуляцией их
поглощения субстратами окисления.
Регуляция функций гематоэнцефалического барьера осуществляется высшими отделами ЦНС и гуморальными факторами. Значительная роль в регуляции отводится гипоталамо-гипофизарной адреналовой системе. При различных видах церебральной патологии, например травмах, различных воспалительных поражениях ткани мозга, возникает необходимость искусственного сниже­ния уровня проницаемости гематоэнцефалического барьера. Фармакологическими воздействиями можно увеличить или уменьшить проникновение в мозг различных веществ, вводимых извне или циркулирующих в крови. Проникновение в мозг в области гипоталамуса, где ГЭБ «прорван», различных патологических агентов сопровождается разнообразной симптоматикой нарушений вегетативной нервной системы. Имеются многочисленные доказательства снижения защитной функции ГЭБ под влиянием алкоголя, в условиях эмоционального стресса, перегревания и переохлаждения организма, воздействия ионизирующего излучения и т. д. В то же время экспериментально установлена способность некоторых препаратов, например пентамина, этаминал-натрия, витамина Р уменьшать проникновение в мозг определенных веществ.

ГЭБ- это система защиты мозга от внешних повреждающих факторов. Как говорилось выше, при травмах, патологических процессах она может нарушаться. Кроме того, у некоторых микробов выработались высокоспециализированные механизмы (пока малоизученные) преодоления этого барьера. Известно, что вирусы бешенства и вирусы простого герпеса (у человека) и реовирус (у экспериментальных животных) попадают в ЦНС, передвигаясь по нервам, а инкапсулированные бактерии и грибы обладают поверхностными компонентами, позволяющими им проходить через гематоэнцефалический барьер.
Таким образом, механизмы преодоления гематоэнцефалического барьера высокоспециализированы. Так, они имеются лишь у определенных серотипов возбудителей, способных вызывать менингит. Менингит новорожденных, например, вызывают только те Streptococcus agalactiae , которые относятся к серотипу III. Другие серотипы тоже патогенны, но вызывают инфекционные процессы вне ЦНС. Такая избирательность, видимо, определяется пространственной структурой капсульного полисахарида серотипа III, так как капсульные полисахариды других серотипов содержат те же компоненты, но имеют иную пространственную структуру.

ГЭБ работает как селективный фильтр, пропускающий в цереброспинальную жидкость одни вещества и не пропускающий другие, которые могут циркулировать в крови, но чужды мозговой ткани. Так, не проходят через ГЭБ адреналин, норадреналин, ацетилхолин, дофамин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), пенициллин, стрептомицин.

Билирубин всегда находится в крови, но никогда, даже при желтухе, он не проходит в мозг, оставляя неокрашенной лишь нервную ткань. Поэтому трудно получить эффективную концентрацию какого-либо лекарственного препарата, чтобы оно достигло паренхимы мозга. Проходят через ГЭБ морфий, атропин, бром, стрихнин, кофеин, эфир, уретан, алкоголь и гамма-оксимасляная кислота (ГОМК). При лечении, например, туберкулезного менингита стрептомицин вводят непосредственно в цереброспинальную жидкость, минуя барьер с помощью люмбальной пункции.

Необходимо учесть необычность действия многих веществ, введенных непосредственно в цереброспинальную жидкость. Трипановый синий при введении в цереброспинальную жидкость вызывает судороги и смерть, аналогичное действие оказывает желчь. Ацетилхолин, введенный непосредственно в мозг, действует как адреномиметик (аналогично адреналину), а адреналин, наоборот, - как холиномиметик (аналогично ацетилхолину) : артериальное давление понижается, возникает брадикардия, температура тела вначале снижается, а потом повышается.
Он вызывает наркотический сон, заторможенность и аналгезию. Ионы К+ выступают в качестве симпатомиметика, а Са2+ - парасимпатомиметика . Лобелин - рефлекторный стимулятор дыхания, проникая через ГЭБ, вызывает ряд побочных реакций (головокружение, рвоту, судороги). Инсулин при внутримышечных инъекциях снижает содержание сахара крови, а при непосредственном введении в цереброспинальную жидкость - повышает.

Все лекарства, выпускающиеся в мире, делятся на проникаюшие и не проникающие через ГЭБ. Это является большой проблемой- некоторые лекарства не должны проникать (но проникают), а некоторые наоборот- должны проникать для достижения терапевтического эффекта, но не могут в силу своих свойств. Факмакологи занимаются разрешением этой проблемы с помощью компьютерного моделирования и экспериментальных исследований.

ГЭБ и старение

Как говорилось выше, одна из важнейших частей ГЭБ- астроциты. Формирование ГЭБ и является их основной функцией в мозге.
Проблема трансформации клеток (РГ) в звездчатые астроциты в
постнатальный период развития лежит в основе астроцитной теории
старения млекопитающих.
Имеет место исчезновение эмбриональных радиальных путей миграции клеток
от места их пролиферации к местам их конечной локализации в мозгу
взрослой особи, что является причиной постмитотичности мозга
млекопитающих. Исчезновение РГ индуцирует целый каскад системных
процессов, которые названы как механизм возрастзависимого
самоуничтожения млекопитающих (МВСМ). Исчезновение клеток РГ делает
невозможной замену исчерпавших свой жизненный ресурс нейронов
(Бойко,2007).
Возрастные изменения ГЭБ еще не изучены полностью.В повреждении ГЭБ несомненную роль играют атеросклероз, алкоголизм и др. заболевания. При недостаточном функционировании ГЭБ начинается проникновение холестерина и аполипопротеина в ткань мозга, что ведет к большему повреждению ГЭБ.
Возможно, изучив возрастные изменения ГЭБ, ученые смогут приблизится к разгадке проблемы старения.

ГЭБ и болезнь Альцгеймера

Старение мозга и нейродегенеративные заболевания связаны с оксидативным стрессом, нарушением содержания металлов и воспалением, и далеко не последнюю роль в этом играет ГЭБ. Например, рецепторы гликозилированных белков (РГБ) и протеин-1, связанный с рецепторами липопротеина низкой плотности (П1-РЛП), встроенные в структуру ГЭБ, играют основную роль в регуляции обмена бета-амилоида в ЦНС, и изменение активности этих двух рецепторов может способствовать накоплению бета-амилоида в ЦНС с последующим развитием воспаления, нарушением баланса между мозговым кровообращением и метаболизмом, изменением синаптической передачи, повреждением нейронов и отложением амилоида в паренхиме и сосудах головного мозга. А в результате- болезнь Альцгеймера. Накопление аполипопротеина в периваскулярном (околососудистом) пространстве- ключевой момент в развитии этого страшного заболевания, которое распространяется все с большей скоростью и уже поражает лиц моложе 40 лет. О роли аполипопротеина и повреждении астроцитов ГЭБ пишут немецкие авторы под руководством Dr. Dietmar R. Thal из Department of Neuropathology , University of Bonn .
Кроме того, некоторые исследователи считают, что болезнь Альцгеймера может носить и аутоиммунную природу- проникновение церебрального протеина в кровоток через дефицитарный ГЭБ. В сосудистой системе образуются антитела, атакующие мозг при повторном переходе через барьер.

Многие ученые связывают развитие нейродегенеративных заболеваний и поддержание нервных стволовых клеток с активностью ABC transporters- АТФ-связывающих транспортеров. ABCB-семейство этих транспортеров обнаружено в ГЭБ. В недавней статье исследовательской группы под руководством профессора Jens Pahnke из Neurodegeneration Research Laboratory (NRL) , Department of Neurology, University of Rostock обсуждаются накопленные данные. Ученые полагают, что благодаря изучению роли и функционирования ABC transporters можно будет глубже понять патогенез болезни Альцгеймера, создать новые подходы в терапии и математические методы для расчета риска.
В апреле 2008 года в BBC News появилось сообщение Джонатана Гейгера из University of North Dakota о том, что ежедневное употребление одной чашки кофе в день укрепляет гематоэнцефалический барьер, защищая мозг от вредного воздействия холестерина. Исследователи под руководством Джонатана Гейгера кормили кроликов пищей с высоким содержанием холестерина. Кроме того, некоторые животные ежедневно получали воду, содержащую 3 мг кофеина (что эквивалентно одной чашке кофе). Спустя 12 недель, у кроликов, получавших кофеин, гематоэнцефалический барьер оказался значительно прочнее, чем у их собратьев, употреблявших обычную воду, сообщил Гейгер. Гистологическое исследование мозга кроликов показало повышение активности астроцитов – клеток микроглии мозга, а также снижение проницаемости ГЭБ. Новые данные могу помочь в борьбе с болезнью Альцгеймера, при которой происходит повышение уровня холестерина в крови пациентов и, как следствие разрушение ГЭБ, полагают ученые.

Другим средством от болезни Альцгеймера могут стать ионофоры- аналоги 8- гидрокси- хинолина (PBT2), которые действуют на метал-индуцированную агрегацию амилоида. Об этом В 2006 году ученые из Department of Chemical and Biological Engineering , University of Wisconsin-Madison под руководством Eric V. Shusta продемонстрировали способность нервных стволовых клеток эмбрионального мозга крыс стимулировать приобретение клетками кровеносных сосудов свойств гематоэнцефалического барьера .
В работе использовались стволовые клетки мозга, выращиваемые в виде нейросфер. Такие клетки синтезируют факторы, воздействие которых на эндотелиальные клетки, выстилающие внутреннюю поверхность сосудов мозга, заставляет их формировать плотный барьер, не пропускающий малые молекулы, обычно свободно проникающие через сосудистую стенку.
Авторы отмечают, что формирование такого зачаточного гематоэнцефалического барьера происходит даже при полном отсутствии астроцитов – клеток, обеспечивающих поддержание структуры и функционирования структур мозга, в том числе гематоэнцефалического барьера, но появляющихся в больших количествах только после рождения.
Тот факт, что развивающиеся клетки мозга стимулируют превращение эндотелиальных клеток в клетки гематоэнцефалического барьера, не только проливает свет на механизмы, обеспечивающие безопасность мозга. Авторы планируют создать аналогичную модель гематоэнцефалического барьера с использованием человеческих эндотелиальных и нервных стволовых клеток. Если их попытки увенчаются успехом, то в распоряжении исследователей-фармакологов в скором будущем появится функционирующая модель человеческого гематоэнцефалического барьера, помогающая в преодолении препятствий, стоящих на пути нейробиологов, врачей и разработчиков лекарственных средств, пытающихся найти способы доставки в мозг тех или иных препаратов.

В заключение

В заключение хотелось бы сказать, что гематоэнцефалический барьер- удивительная структура, которая защищает наш мозг. Сейчас ведется множество исследований ГЭБ, в основном их ведут фармакологические компании и эти исследования имеют своей целью определение проницаемости ГЭБ для различных веществ, в основном кандидатов на роль лекарств от тех или иных заболеваний. Но этого недостаточно. С проницаемостью ГЭБ связано страшное возраст-ассоциированное заболевание- болезнь Альцгеймера. С проницаемостью ГЭБ связано старение мозга. Старение ГЭБ ведет за собой старение других структур мозга, а метаболические изменения в стареющем мозге ведут за собой изменения функционирования ГЭБ.
Можно выделить несколько задач для исследователей:
1) Определение проницаемости ГЭБ для различных веществ и анализ накопленных экспериментальных данных -необходимо для создания новых лекарств.

2) Исследование возрастных изменений ГЭБ.

3) Изучение возможностей регуляции функционирования ГЭБ.

4) Изучение роли изменений ГЭБ в возникновении нейродегенеративных заболеваний

Сейчас необходимы исследования этих вопросов, потому что болезнь Альцгеймера "молодеет". Может быть, научившись правильно регулировать функциональное состояние ГЭБ, научившись укреплять его, научившись понимать глубинные метаболические процессы в мозге ученые наконец-то найдут средства от возраст-ассоциированных заболеваний мозга и
старения...

Гематоэнцефалический барьер (от латинского слова - Repagula haematoencephalica и греческого слова - Haima - кровь и encephalon; en - в + kephale - голова) представляет собой комплексный физиологический механизм, который содержится в центральной нервной системе на границе между нервной тканью и кровью и регулирует поступление из крови в спинномозговую жидкость и нервную ткань циркулирующих в крови веществ.

Термин гематоэнцефалический барьер мозга предложил Л. Штерн в 1921 году.

Гематоэнцефалический барьер мозга и гипоталамуса принадлежит к внутренним, или гистогематическим барьерам, которые отделяют среду органов от универсальной внутренней среды - крови. Особые условия, в которых находится центральная нервная система относительно доступа к ней различных веществ, которые поступают в общую циркуляцию, отмечали отдельные исследователи. Они отмечали, что вещества, которые не вызывают никакого эффекта при введении их в общую циркуляцию, обусловливают появление различных церебральных симптомов при введении непосредственно в цереброспинальную жидкость.

До последнего времени основным методом изучения функций гематоэнцефалического барьера головного мозга и гипоталамуса было применение трипановой сини или других веществ, наличие которых в центральной нервной системе могла быть обнаружена по цветной реакции (фероцианистый натрий, йодистый калий и т.д.) или физиологическим эффектом (например, кураре).

В последние годы для изучения гематоэнцефалического барьера широко применяют новые методы исследования:

• изотопный анализ
• гистологическая химия
• спектрофотометрия

Эти методы дают возможность количественно оценить проницаемость гематоэнцефалического барьера для различных химических веществ и его изменение в зависимости от состояния организма и влияния на него химических, физических и биологических, а также патологических факторов.

Гематоэнцефалический барьер гипоталамуса и головного мозга имеет две основные функции :

• защитную, которая заключается в задержке доступа крови к нервной ткани различных веществ, которые могут повредить центральную нервную систему
• регулирующую, которая заключается в регулировании состава цереброспинальной жидкости и сохранении ее устойчивости

Защитная роль гематоэнцефалического барьера мозга и гипоталамуса оказывается как в эксперименте, так и в клинической физиологии и патологии и обеспечивает особое положение, в котором находится центральная нервная система по сравнению с другими органами по отношению доступа к ней различных циркулирующих в крови веществ.

При введении в кровь кислых красок происходит окрашивание всех органов, за исключением спинного и головного мозга (окрашиваются только некоторые участки мозга, лишенные гематоэнцефалического барьера).

Введение трипановой сини в кровь обычно не сопровождается никакими явлениями со стороны центральной нервной системы благодаря защитной функции мозгового и гипоталамического гематоэнцефалического барьера.

Введение этих красителей, даже в небольших количествах, непосредственно в мозг или его желудочки, то есть в обход гематоэнцефалическому барьеру, вызывает немедленную появление симптомов тяжелого токсического поражения центральной нервной системы, нередко приводит к смерти. Те же закономерности проявляются и в отношении присущих организму веществ. При желтухе различного происхождения окрашиваются все органы и ткани, за исключением органов центральной нервной системы. Единственным случаем желтоватого окрашивания нервной ткани с тяжелыми клиническими симптомами являются ядерная желтуха новорожденных, при которой происходит окраска подкорковых ядер, что обусловлено неполным развитием гематоэнцефалического барьера гипоталамуса. Регуляторной функцией гематоэнцефалического барьера головного мозга определяется состав цереброспинальной жидкости - всей жидкости, образующейся в центральной нервной системы и циркулирует в ее пределах.

Благодаря регуляторной функции гематоэнцефалический барьер состав цереброспинальной жидкости остается постоянным даже при изменении состава крови. Регуляторная и защитная функции гематоэнцефалического барьера гипоталамуса имеют исключительное значение для нормального протекания физиологических процессов, так как высокая степень развития нервных элементов, их большая чувствительность к изменениям цереброспинальной жидкости (химического или биологического характера) требуют особенно тщательной защиты относительного постоянства состава этой жидкости.

Характерным свойством гематоэнцефалического барьера гипоталамуса есть своеобразная селективная проницаемость не только по отношению сложных веществ, которые вводятся в кровь, но и по веществ, образующихся в самом организме (например. метаболитов - гормонов и гормоноподобных веществ, медиаторов, ферментов). Эта селективность более выражена по переходу веществ из крови в цереброспинальную жидкость и органов центральной нервной системы, чем обратного перехода с цереброспинальной жидкости в кровь.

Гематоэнцефалический барьер головного мозга действует подобно селективному фильтру в направлении кровь - цереброспинальная жидкость и вроде своеобразного предохранительного клапана - в направлении цереброспинальная жидкость - кровь. Функция гематоэнцефалического барьера приобретает особое значение при наличии патологии. Его селективная проницаемость, которая сохраняется и при развитии общих заболеваний, защищает центральную нервную систему от воздействия различных токсических веществ, циркулирующих в крови. С нарушением функции гематоэнцефалического барьера связывают механизм развития некоторых патологических синдромов.

Локализация различных поражений центральной нервной системы в определенной степени зависит от проницаемости гематоэнцефалического барьера мозга для соответствующих патогенных агентов. Так, локализация поражений при различных нейроинфекциях, в частности при полиомиелите, определяется проницаемостью гематоэнцефалического барьера для патогенных агентов. В то же время сохранение нормальной непроницаемости гематоэнцефалического барьера для ряда лекарств имеет отрицательное значение при лечении некоторых заболеваний. В частности, различные антитела, существующих в норме и образуются при различных инфекционных заболеваниях, через гематоэнцефалический барьер гипоталамуса не проходят. Не проходят сквозь него много лекарственных веществ, поэтому иногда нужно вводить лекарственного препарата непосредственно в цереброспинальной жидкости. Эти обстоятельства обусловили необходимость поиска методов воздействия на гематоэнцефалический барьер с целью повышения его проницаемости для лекарственных веществ.