Миастения и миастенические синдромы. Физиологические основы нарушений проведения возбуждения в нервно-мышечном синапсе Перечень основных медикаментов

Синапсы составляют основу межклеточной коммуникации в нервной системе. В последние годы установлено, что именно синаптическая передача является «слабым звеном» при развитии патологии нервной системы, и ее нарушения лежат в основе патогенеза целого ряда неврологических и психиатрических заболеваний.

В частности, синаптическая патология выявляется практически при всех НДЗ (Garden, La Spada, 2012), причем еще до начала заметной гибели нейронов (Kamenetz et al., 2003; Dupuis, Loeffler, 2009). Дисфункция синапсов играет ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера, что послужило причиной считать ее «синаптической болезнью» (Selkoe, 2002). В ряде работ последних лет установлено, что при НДЗ дисфункция развивается не только в центральных, но и в нервно-мышечных синапсах.

Нами была выявлена выраженная синаптическая дисфункция на уровне нервномышечного соединения, а также другие нарушения нервно-мышечного аппарата в моделях болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза.

Боковой амиотрофический склероз - это НДЗ, которое сопровождается гибелью центральных и периферических мотонейронов, отличается неуклонным прогрессированием и приводит к летальному исходу. Распространенность БАС в мире в среднем составляет 2-5 случаев на 100 тыс. человек в год. При этом в последнее время, отмечены тенденции к росту заболеваемости им во всех возрастных группах. В настоящее время является общепризнанным то, что ключевым фактором патогенеза гибели нейронов при боковом амиотрофическом склерозе является активация апоптоза.

В электрофизиологических экспериментах на диафрагме трансгенных мышей линии B6SJL-Tg(SOD1-G93A)dl1Gur/J с моделью бокового амиотрофического склероза (БАС) на досимптомной стадии заболевания были обнаружены снижение квантового состава и рост времени нарастания потенциала концевой пластинки, снижение интенсивности загрузки FM 1-43 в НО и ускорение его последующей выгрузки, а также увеличение времени рециклирования синаптических везикул в НО в сравнении с мышами дикого типа. Полученные результаты свидетельствуют о значительном нарушении процессов нейросекреции и рециклирования синаптических везикул в синапсе. Кроме того, у трансгенных мышей с моделью БАС были обнаружены выраженные нарушения электрогенеза скелетной мышцы. При помощи спектрофотометрического метода было установлено, что у G93A-мышей как с симптомной, так и досимптомной стадией БАС концентрация H 2 O 2 , одной из ключевых активных форм кислорода, в головном, спинном мозге и исследованной скелетной мышце достоверно не отличается от таковой у мышей дикого типа. Полученные данные расширяют понимание патогенетических механизмов БАС и других нейродегенеративных заболеваний.

В экспериментальных исследованиях было выявлено, что в двух моделях БА на животных ф-амилоидная модель и трансгенные мыши линии B6C3- Tg(APP695)85Dbo Tg(PSENI)85Dbo) происходит нарушение функций периферических возбудимых структур нервно-мышечной системы. Было установлено, что в Р-амилоидной и генетической моделях БА происходит выраженное нарушение функции нервно-мышечного синапса, одним из ключевых механизмов при этом является нарушение параметров рециклирования синаптических везикул в двигательном нервном окончании. В двух моделях БА также происходит нарушение электрогенеза скелетных мышечных волокон, проявляющееся в виде снижения величины мембранного потенциала покоя. Однако механизм нарушений электрогенеза различен - в Р-амилоидной модели (острая модель) происходит выраженное угнетение работы натрий-калиевого насоса и увеличение проницаемости мембраны мышечного волокна для катионов за счет формирования катион-селективных «амилоидных» каналов в плазматической мембране мышечных волокон, а в генетической модели БА (хроническая модель) наблюдается снижение активности и переход на иной (более низкий) стационарный уровень работы № + /К + -АТФазы и, возможно, других ионных насосов мембраны мышечных волокон (Мухамедьяров и др., 2011; Mukhamedyarov et al., 2014). Одним из возможных механизмов нарушения функций скелетных мышечных волокон может быть увеличение продукции активных форм кислорода, в частности перекиси водорода, в данных клетках, что было показано в ходе выполнения исследований.

Есть данные о дисфункции нервно-мышечного синапса в модели болезни Хантингтона - НДЗ, характеризующегося постепенным началом в возрасте 35-50 лет и сочетанием прогрессирующего хореического гиперкинеза и психических расстройств. В модели болезни Хантингтона на R6/1-трансгенных мышах выявлено увеличение амплитуды и квантового состава потенциалов концевой пластинки при неизменных параметрах спонтанной нейросекреции и отстутствии нарушений в размере и динамике рециклирующего пула синаптических везикул. Кроме того, было обнаружено увеличение экспрессии нескольких синаптических белков, в частности VAMP/синаптобревина и SNAP-25 (Rozas et al., 2011).

ПД распространяется посредством активации Na + -каналов до нервных окончаний, где он деполяризует клеточную мембрану, что приводит к открытию потенциалзависимых Ca 2+ -каналов. Ионы Ca 2+ , входящие в нервные окончания, запускают выход из пресинаптической мембраны везикул, содержащих АХ, вследствие чего последний высвобождается в синаптическую щель. Затем АХ связывается с рецепторами на субсинаптической мембране и открывает неспецифические катионные каналы. Деполяризация субсинаптической мембраны распространяется на постсинаптическую мембрану, где после открытия потенциалзависимых Na + -каналов возникает ПД, который быстро распространяется по всей мембране мышцы. АХ разрушается с помощью ацетилхолинэстеразы, образовавшийся холин вновь захватывается нервным окончанием и повторно используется для синтеза АХ.

Патологические изменения могут затрагивать любой элемент этого процесса. Местные анестетики, например, ингибируют потенциалзависимые Na + -каналы нейронов, нарушая таким образом нервную передачу к концевой пластинке нервно-мышечного синапса. Ca 2+ -каналы могут быть блокированы антителами. Ботулотоксин инактивирует белок синаптобревин, который отвечает за связывание везикул, содержащих АХ, с плазматической мембраной, т. е. за высвобождение АХ Ацетилхолиновые рецепторы, так же как и Ca 2+ -каналы, могут блокироваться антителами, которые, кроме того, ускоряют интернализацию и разрушение этих рецепторов. Рецепторы могут быть блокированы и кураре, которое, не обладая своим собственным эффектом, конкурентно ингибирует связывание АХ с рецепторами.

Сукцинилхолин (суксаметония хлорид) приводит к продолжительной стимуляции рецепторов, длительной деполяризации постсинаптической мембраны, вызывая тем самым инактивацию постсинаптических Na + -каналов. Благодаря подобному действию он способен, как и кураре, блокировать нервно-мышечную передачу импульсов. В низких концентрациях вещества, ингибирующие ацетилхолинэстеразу (например, физостигмин), облегчают неровно-мышечную передачу путем увеличения доступности АХ в синаптической щели. Однако в высоких дозах они замедляют нервно-мышечную передачу, т. к. высокие концентрации АХ и сукцинилхолина вызывают продолжительную деполяризацию субсинаптической мембраны, инактивируя тем самым постсинаптические Na + -каналы. Повторный захват холина нервными окончаниями может подавлять ионы Mg 2+ и гемихолин.

Важнейшим заболеванием, при котором поражаются концевые пластинки нервно-мышечных синапсов, является myasthenia gravis, характеризующаяся параличом мышц из-за блокады нервно-мышечной передачи импульсов. Это заболевание обусловлено образованием антител к рецепторам АХ на субсинаптической мембране, ускоряющих разрушение этих рецепторов. Это аутоиммунное заболевание могут провоцировать вирусные инфекции, при которых происходит стимуляция экспрессии молекул МНС, что облегчает распознавание антигена иммунной системой. Миастения может встречаться также у пациентов с доброкачественной опухолью тимуса. Образование таких аутоантител чаще имеет место у лиц - носителей специфических подтипов (DR3 и DQw 2) МНС класса II или HLA. В редких случаях миастения вызвана генетическими дефектами каналов, рецепторов АХ или ацетилхолинэстеразы. У пациентов, страдающих myasthenia gravis, повторная стимуляция двигательных нервов сначала будет вызывать образование в мышцах нормальных суммированных ПД, амплитуда которых, однако, будет уменьшаться вследствие прогрессирующего нарастания «усталости» нервно-мышечной передачи.

Другим иммунным аутоагрессивным заболеванием, при котором нарушается нервно-мышечная передача, является синдром псевдомиастении Ламберта-Итона. Это состояние часто развивается у больных мелкоклеточным раком легких. Ca 2+ -каналы в плазматической мембране опухолевых клеток сенсибилизируют иммунную систему и стимулируют образование антител, которые взаимодействуют также с Са2,-каналами концевых пластинок нервно-мышечных синапсов. Благодаря ингибированию Ca 2+ -каналов суммированный ПД мышц сначала маленький, но затем он постепенно нормализуется, т. к. повторная стимуляция увеличивает количество Ca 2+ накапливающегося в нервных окончаниях.

1. Пресинаптические нарушения . Рассматриваются только избранные расстройства. Миастенический синдром Итона-Ламберта (Eaton-Lambert), имеющий более скрытые проявления, в настоящем разделе не обсуждается.

Ботулизм вызывается токсином, продуцируемым Clostridium botulinum. Это заболевание часто проявляется слабостью глазных мышц с последующей дизартрией, слабостью дыхательных мышц и мышц конечностей. Этот диагноз может быть подтвержден сведениями о приеме инфицированных пищевых продуктов. Нарастание ответов наблюдается при ритмической стимуляции нервов высокой частотой. Проводимость нервов обычно не изменена. Интоксикация чаще всего развивается у тех младенцев и маленьких детей, чей желудочно-кишечный тракт мог быть колонизирован С. botulinum,

Клещевой паралич является редким заболеванием, вызываемым Dermacentor andersonL Неврологические расстройства начинаются с затруднений ходьбы и нарушений равновесия, затем обнаруживаются восходящий вялый паралич и арефлексия. Могут быть заинтересованы глазные и бульбарные мышцы. ЭМГ выявляет снижение амплитуды мышечных потенциалов действия и нарастание ответов на стимуляцию высокой частоты, особенно в острой стадии. Может наблюдаться некоторое замедление проведения импульсов по двигательным и сенсорным нервам. Рекомендуется тщательный осмотр волосистой части головы и лобковой области для обнаружения возбудителя.

Отравление органическими фосфатами вызывает слабость преимущественно проксимальных отделов мускулатуры ног. Может наблюдаться быстрая утомляемость и слабость экстраокулярных и бульбарных мышц. Часто присутствуют мускари-новые симптомы (миоз, усиление саливации, генерализованные фасцикуляции). ЭМГ обычно нормальная. Ритмическая стимуляция нервов может выявить увеличение ответов при высокой частоте стимуляции.

Медикаментозная миастения . Некоторые медикаменты оказывают побочное действие на нервно-мышечную передачу. Слабость обычно возникает в мускулатуре проксимальных отделов конечностей в большей степени, чем в окулярных или бульбарных мышцах. Медикаментозно-обусловленная миастения может возникать при приеме канамицина, гентамицина, прокаинамида, примидона, гидантоинов.

2. Постсинаптические нарушения : миастения. У взрослых людей миастения с аутоиммунными нарушениями обычно начинается с непостоянной и асимметричной слабости экстраокулярных мышц и мышц век, а затем проявляется слабостью бульбарных мышц и мышц конечностей. Обычно клинические проявления одно- или двусторонние и включают птоз, дизартрию, дисфагию, слабость проксимальных отделов мускулатуры, дисфункцию дыхательных мышц. При повторении движений также наблюдается утомляемость мышц. Мышечный тонус, объем мышц, рефлексы, чувствительная сфера без отклонений. Диагноз основывается на результатах клинического обследования, результатах теста с эдрофонием (тензилоном), ЭМГ одиночных волокон, ритмической стимуляции и определения антител к рецепторам сывороточного ацетилхолина.

Первичные миопатии

1. Полимиозит/дерматомиозит (ПМ/ДМ) . Острые воспалительные миопатии обычно начинаются с симметричной слабости в проксимальной мускулатуре, включая мышцы плечевого и бедренного поясов. Тонус и объем мышц, рефлексы мышечного натяжения в норме. Чувствительные расстройства отсутствуют. Полимиозит обычно протекает без болей. Если типичные кожные поражения (эритематозная сыпь в периорбитальных областях, области лба или грудной клетки и особенно эритематозная сыпь над суставами и на разгибательных поверхностях) наблюдаются в сочетании со слабостью, следует рассматривать возможность развития дерматомиозита. Сывороточная креатинкиназа, альдолаза, лактатдегидрогеназа и аспартатаминотрансфераза часто повышены. СОЭ обычно высокая. СПНВ и амплитуды потенциалов нормальные. Игольчатая ЭМГ обнаруживает увеличение количества спонтанных потенциалов, таких как фибрилляции, положительные острые волны, высокочастотные разряды, малые полифазные непродолжительные низкоамплитудные потенциалы моторных единиц. Мышечная биопсия выявляет воспалительные изменения, распространяющиеся на перимизиум и эндомизиум, сочетающиеся с некрозом мышечных волокон и регенерацией мышечных волокон различной степени.

3. Острая токсическая миопатия . Острая алкогольная миопатия проявляется генерализованной симметричной слабостью. Гипермагниемия также вызывает острую генерализованную слабость, особенно у пациентов, страдающих алкоголизмом и получающих избыток магния с пищей. Амиодарон и L-триптофан могут вызывать острую миопатию. L-триптофан может быть причиной миалгии, слабости и эозинофилии.

4. Острый периодический паралич - это группа первичных мышечных заболеваний, которые связаны с нормальным (нормокалиемический вариант), повышенным (гиперкалиемический вариант) или низким уровнем калия (гипокалиемический вариант). Гиперкалиемический периодический паралич часто возникает на фоне напряжения или богатого углеводами питания после интенсивных нагрузок. Гиперкалиемический периодический паралич проявляется генерализованной слабостью при сохранности функций черепных нервов и дыхательных мышц. Во время приступов рефлексы мышечного натяжения отсутствуют. Диагноз можно заподозрить при наличии указаний на перемежающуюся слабость, вызываемую нагрузкой или богатой углеводами диетой, семейный анамнез, и отклонения содержания сывороточного калия в момент приступа. ЭМГ во время приступа нарушений может не выявить. Мышечная биопсия обнаруживает вакуолярную миопатию, особенно при получении препаратов в момент приступа. При подозрительных случаях с нормальным уровнем калия провокационные тесты могут вызывать развитие приступа.

5. Острая стероидная тетраплегическая миопатия часто наблюдается у пациентов, которым при астматическом статусе назначают высокие дозы стероидов и препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу. После купирования астматического статуса пациенты испытывают слабость и нуждаются в механической вентиляции легких. ЭМГ обнаруживает признаки нейрогенных и миопатических нарушений. Проведение импульсов по нервным волокнам не страдает. Мышечная биопсия с электронной микроскопией обычно обнаруживает утрату миозиновых филаментов.

Диагностика.

Диагноз строится на выявлении мышечной слабости и определении вовлечения верхнего или нижнего мотонейронов. После исключения поражения верхнего мотонейрона необходимо определение уровня поражения нижнего мотонейрона в соответствии с алгоритмом, представленным на рисунке. Часто требуются лабораторные исследования. Наиболее информативным тестом является ЭМГ. Для подтверждения/исключения ПМ/ДМ рекомендуется биопсия мышц. При невропатиях на фоне васкулита показана биопсия нервов.

Консультации специалистов.

Пациенты с острой слабостью нервно-мышечного типа нуждаются в госпитализации, особенно при острых параличах и подозрении на синдром Гийена-Барре. При вовлечении бульбарных и дыхательных мышц пациенты нуждаются в переводе в палату интенсивной терапии. Пациенты с другими нервно-мышечными заболеваниями могут обследоваться и лечиться в амбулаторных условиях. В большинстве случаев помощь может быть оказана врачом общей практики, однако для уточнения диагноза требуется консультация невролога.

Миастения - это заболевание нервной и мышечной системы, которое характеризуется слабостью и патологической утомляе­мостью поперечно-полосатых мышц и не относится к наслед­ственным. При миастении поражается двигательный аппарат в участке нервно-мышечного синапса. При этом заболевании зна­чительно страдают мышцы лица, затем шеи, туловища, нижних и верхних конечностей.

Этиология, патогенез. Современные представления о механизмах развития миастении основываются на трех кар­динальных научных открытиях. В 1899 г. Г. Оппенгайм впервые обратил внимание на связь миастении с опухолью вилочковой железы - тимомой (у 80 % больных с миастенией обнаруживают опухоль или гиперплазию вилочковой железы).

М. Волкер в 1934 г. обнаружила, что клиническая картина миастении имеет много общего с симптомами интоксикации при отравлении ядом кураре и предложила для ее лечения приме­нять антагонист кураре - антихолинэстеразный препарат физостигмин (синтетический аналог прозерина).

В 1960 г. Штраус и соавторы установили, что в крови боль­ных с миастенией обнаруживаются антитела к ткани вилочко­вой железы и скелетных мышц. Это дало основание считать, что предпосылкой заболевания является аутоиммунный процесс, нарушение нервно-мышечной передачи.

Согласно современным представлениям миастению рас­сматривают как классическое органоспецифическое, антителоиндуцированное Т-клеточно-зависимое аутоиммунное забо­левание. Предполагают, что в рамках аутоиммунного процесса антитела, вырабатываемые тимоцитами вилочковой железы, вступают в конкурентное взаимодействие с ацетилхолином за постсинаптическую пластинку и блокируют нервно-мышечную передачу. Кроме того, антитела, блокируя постсинаптические рецепторы, влияют непосредственно не только на их активные центры, но и на их белковый компонент, вызывая ускоренную деградацию рецепторов. Определенную роль в патогенетических механизмах блока мионеврального синапса игра­ет нарушение синтеза ацетилхолина вследствие дефекта активности ферментов. В современной литературе представлены пять основных крите­риев, которые доказывают, что миастения является антителоиндуцированным аутоиммунным заболеванием. Во-первых, в сыворотке 80-90 % больных с миастенией обнаруживают антите­ла к ацетилхолиновым рецепторам (AchR); во-вторых, эти антитела (класс G) взаимодействуют с антигенами AchR, накапливаясь в мионевральном синапсе; в-третьих, клиническая картина заболевания воспроизводит­ся экспериментально на животных путем введения им сыворотки крови больных; в-четвертых, иммунизация животных влечет за собой индукцию у них антител к AchR и возникновение клинических симптомов миастении; в-пятых, снижение титра антител к AchR часто приводит к улучшению со­стояния больных.

Клиника. Специфическим признаком миастении является патологи­ческая утомляемость мышц, которая возникает после физической нагрузки. Мышечная слабость отличается от обычных парезов тем, что при повторе­нии стереотипных движений она резко усиливается и может достичь степе­ни пареза или полного паралича. После отдыха объем движений увеличива­ется.

Заболевание возникает в большинстве случаев у людей в возрасте 20-30 лет. Женщины болеют в 2 раза чаще, чем мужчины. В зависимости от лока­лизации клинических проявлений выделяют миастению локализованную - с поражением глазодвигательных мышц (глазная форма), мышц языка, гор­тани (бульбарная форма) и генерализованную - с поражением мышц лица, шеи, туловища и конечностей. Приблизительно у 70 % больных заболевание начинается с глазодвигательных расстройств, у 20 % - с бульбарных.

В типичных случаях заболевания первыми симптомами являются глазод­вигательные нарушения, больные жалуются на опущение век, двоение пред­метов. Во время неврологического обследования определяют птоз (рис. 145), часто асимметрический. Характерна динамичность симптомов: интенсивность птоза может изменяться на протяжении суток в зависимости от физической нагрузки. Как правило, под вечер птоз нарастает, нередко он увеличивается во время фиксации взгляда. Зрачковые реакции преимущественно живые, иногда встречается анизокория или истощение зрачковых реакций во время повторных обследований. Со временем присоединяются слабость и утомляемость мимиче­ских и жевательных мышц. При вовлечении в патологический процесс глазодвигательных, мимических и жевательных мышц при внешнем осмотре у пациента наблюдается характерное маскообразное лицо, с отсутствием морщин, бедной ми­микой, с опущением век. Во время улыб­ки поднимается лишь верхняя губа, в то же время нижняя губа и углы рта остают­ся неподвижными. Чаще всего наблюда­ется слабость круговой мышцы рта, что приводит к невозможности произнести звук «р», губные звуки «б», «п». У 3 % больных этот симптом является первым проявлением заболевания. Типичная жалоба больных на утомляемость жева­тельных мышц при пережевывании твердой пищи. В тяжелых случаях больные должны делать перерыв во время принятия пищи.

Поражение бульбарной группы мышц вызывает нарушения функции мягкого неба и надгортанника: пациенты жалуются на затрудненное глота­ние, «носовой» оттенок голоса, его «затухание», усталость во время разгово­ра. При тяжелом течении заболевания больные не могут проглотить слюну, пережевать твердую пищу. Из-за нарушения акта глотания могут развивать­ся аспирационная пневмония или алиментарное истощение.

При наличии генерализированных форм миастении одним из тяжелей­ших симптомов является слабость дыхательных мышц. Сухожильные реф­лексы не изменяются. Пирамидных знаков и тазовых расстройств не наблю­дается. Чувствительность сохраняется.

Приблизительно у 80 % больных с миастенией в развернутой стадии забо­левания характерны слабость и утомляемость мышц конечностей и туловища. Как правило, они появляются позднее, чем патологические проявления мышц лица и ротовой полости. Чаще всего наблюдается слабость мышц верхних и нижних конечностей при продолжительных статических усилиях или необходимости выполнять частые повторные движения. Больные отмечают слабость верхних конечностей во время расчесывания волос, стирки белья, подметания пола; возможны ситуации, когда пациенты не могут удержать веник.

Первой жалобой больных при слабости нижних конечностей, которая постепенно развивается, является невозможность подняться по ступенькам городского транспорта. Повышенная утомляемость мышц тазового пояса проявляется своеобразной походкой по типу утиной.

Почти у половины пациентов наблюдается утомляемость мышц шеи, в осо­бенности разгибательных, возникает характерное свисание головы.

Течение заболевания прогрессирующее, нередко с ремиссией. Со­стояние больного может ухудшаться после гриппа и других инфекций или интоксикаций, хотя обострение может развиваться и без видимых причин.

Внезапное резкое ухудшение состояния больного носит название миастенического криза. В таком случае развиваются генерализированная мы­шечная слабость, выраженные бульбарные расстройства, нарушения дыха­ния и сердечной деятельности. Мышечная слабость, которая доходит иногда до состояния тетраплегии, сопровождается выраженными вегетативными нарушениями: тахикардией, вялым пульсом, мидриазом. В таких случаях на протяжении десятков минут может наступить смерть.

Диагностика, дифференциальная диагностика. Миасте­нию диагностируют на основании следующих клинических симптомов:

• жалоб на мышечную слабость и утомляемость, усиление их в вечернее время и при физической нагрузке;
• раннее асимметричное вовлечение в процесс глазодвигательных мышц глаз при сохранении зрачковых реакций;
• появление слабости мышц вне болевого синдрома и расстройств чув­ствительности;
• сочетание мышечной слабости с нормальными или иногда оживлен­ными сухожильными и периостальными рефлексами;
• восстановление или уменьшение слабости под влиянием антихолин-эстеразных средств.

Кроме клинических симптомов, важную роль в диагностике миастении играют тесты на выявление патологической утомляемости, фармакологиче­ские пробы с прозерином или калимином, электромиография, исследование антител к ацетилхолиновым рецепторам, КТ или МРТ органов средостения.

Важную роль в диагностике играют различные пробы на утомляемость. Для выявления или нарастания птоза, диплопии необходимо попросить боль­ного в течение 30 с смотреть, не отрываясь вверх или в сторону. Дизартрия, «носовой» оттенок голоса могут появиться в процессе беседы, ее можно спро­воцировать, попросив больного прочитать какой-либо текст вслух. Слабость сгибательных мышц шеи можно обнаружить, попросив больного, который лежит на спине, поднять голову и смотреть в течение 1 мин на свой пупок.

Для определения слабости мышц нижних конечностей больного просят сделать глубокие приседания, походить на носках или пятках. У некоторых больных можно обнаружить феномен М. Волкер. Для этого необходимо повторить сжимания и разжимания кистей. Такая процедура вызывает не только слабость мышц предплечья, но и нарастание птоза.

Важное значение в диагностике миастении имеют фармакологические пробы. После внутримышечного введения 1,5-2 мл 0,05 % раствора прозерина или 0,5-1 мл 0,5 % раствора калимина наблюдается значительное уменьшение, а иногда и полное исчезновение всех симптомов, но с возвра­щением их к исходному уровню через 2-2,5 ч.

Большое значение при диагностике миастении имеет электромиогра­фическое исследование. Во время проведения его наблюдается прогресси­рующее снижение амплитуды М-ответа (больше чем на 10-15%) во время ритмической стимуляции нерва с частотой 2-3 Гц. Эти изменения регистри­руются у 85 % больных с генерализированной и у 10 % - с глазной фор­мой миастении. У больных с легкими проявлениями миастении снижение амплитуды регистрируется при низкочастотной стимуляции (от 2 до 5 Гц) и отсутствует при высокочастотной (50 Гц). Достоверные результаты дает электромиография отдельных мышечных волокон, которые иннервуются одним нервным волокном (регистрируется у 99 % больных с миастенией).

У большинства больных выявляют антитела к ацетилхолиновым рецепторам. Они определяются у 90 % больных с генерализированной формой миастении. В 30 % случаев регистрируются антитела к поперечно-полосатым мышцам. Их выявление подтверждает диагноз миастении даже в тех случаях, когда антитела к ацетилхолиновым рецепторам отсутствуют. При диагностике тимомы антитела к поперечно-полосатым мышцам определяют в 80-90 % случаев.

При обследовании больных с миастенией необходимо проводить КТ или МРТ органов средостения, что позволяет обнаружить патологию вилочко­вой железы и определить в дальнейшем тактику лечения.

Дифференциальный диагноз миастении проводится с заболеваниями, при которых локализация патологического процесса определяется в стволе мозга: стволовым энцефалитом, опухолью ствола головного мозга, наруше­нием мозгового кровообращения в системе вертебрально-базилярных сосу­дов, глазной формой миопатии, диабетической полинейропатией, синдро­мом Миллера - Фишера.

Для клинического течения стволового энцефалита характерно острое начало. Определяются очаговые неврологические симптомы, альтерни­рующие синдромы, которые частично или полностью регрессируют после лечения. Опухоли головного мозга стволовой локализации некоторое время могут иметь латентный период и проявляться мышечной слабостью. Для определения характера процесса важное значение имеет исследование глаз­ного дна, спинномозговой жидкости, а также данные МРТ головного мозга.

Нарушения мозгового кровообращения в системе вертебрально-базилярных сосудов могут сопровождаться утомляемостью мимических и жевательных мышц, чем напоминают миастению.

При глазной форме миопатии также возникают нарушения функции глазодвигательных мышц: птоз век, к которому постепенно присоединяется неподвижность глазных яблок. Миопатия отличается от миастении более стойкими глазодвигательными нарушениями, отсутствием ремиссии, ти­пичными изменениями на ЭМГ. У многих больных с миастенией выявляют тимому или гиперплазию вилочковой железы, что нехарактерно для глаз­ной формы миопатии.

При выявлении у больных сахарным диабетом птоза и косоглазия не­обходимо дифференцировать диабетическую полинейропатию с глазной формой миастении. У больных сахарным диабетом, кроме симптомов пора­жения глазодвигательных нервов, как правило, наблюдается выпадение или снижение ахилловых и коленных рефлексов, расстройства чувствительно­сти по полиневритическому типу.

Глазную форму миастении иногда необходимо дифференцировать с одной из форм мультифокальной полинейропатии - синдромом Миллера-Фишера. При последнем, кроме офтальмоплегии, возникают арефлексия ахилловых, коленных рефлексов и атаксия.

Решающее значение в проведении дифференциальной диагностики име­ют анамнестические данные, последовательность возникновения невроло­гических расстройств и динамика их обратного развития.

Лечение. Основные принципы лечения миастении определяются та­кими направлениями:

• компенсация нервно-мышечной передачи;
• коррекция аутоиммунных нарушений;
• влияние на вилочковую железу.

Лечение может быть консервативным и хирургическим. С целью компенсации расстройств нервно-мышечной передачи исполь­зуют антихолинэстеразные средства: прозерин, калимин (местинон), окса-зил, убретид, нейромидин, препараты калия и спиронолактоны.

Прозерин принадлежит к препаратам короткого действия. Длительность клинического эффекта при его применении - 2-3 ч. Патентованные таблет­ки содержат 15 мг прозерина. При легких формах заболевания средняя су­точная доза составляет 1-2 таблетки через каждые 6-8 ч. Препарат прини­мают для повышения мышечной силы заранее до предвиденной физической нагрузки или перед едой. При тяжелом течении заболевания целесообразно применять прозерин парентерально. В частности, если нарушена функция глотания, назначают 1 мл 0,05 % раствора прозерина подкожно 2-3 раза в сутки или 1 мл внутривенно.

Калимин (местинон) применяют в таблетированной форме. Одна та­блетка содержит 60 мг калимина, эквивалентна стандартной таблетке про­зерина (15 мг). Продолжительность действия местинона - 7-8 ч. Препарат применяют 3 раза в сутки. Калимин действует выборочно на краниальные мышцы, поэтому он особенно показан при глазной и бульбарной форме миастении. Препарат малотоксичный, в тяжелых случаях заболевания его можно сочетать с прозерином.

Оксазил назначают по 0,005 г перорально. Терапевтическое действие на­ступает через 2 ч и длится в течение 4-8 ч. Препарат действует преимуще­ственно на скелетные мышцы.

Убретид - антихолинэстеразный препарат продолжительного действия (до 24 ч). Выпускается в таблетках по 5-10 мг и ампулах по 1 мл. Учиты­вая выраженный холинергический эффект, лечение начинают с небольшой дозы (0,5 мл) подкожно, потом переходят на пероральный прием препарата по 5 мг 1-2 раза в день.

Нейромидин (амиридин) выпускают в таблетках по 20 мг. Его действие более слабое, чем калимина. Но наш опыт применения амиридина свиде­тельствует, что он эффективен при глазной форме миастении.

Антихолинэстеразная терапия показана всем больным с миастенией. Бе­ременность не является противопоказанием к ее применению.

Введение солей калия и средств, которые способствуют накоплению ка­лия в организме, также улучшает синаптическое проведение. Кроме того, они усиливают действие антихолинэстеразных средств, что позволяет сни­зить суточную дозу последних. Эффективная доза калия хлорида - 2-3 г в день, верошпирона - 100-200 мг на протяжении суток. Препараты калия и спиролактоны рекомендуется применять на всех этапах лечения, в особен­ности в период обострения процесса.

Коррекция аутоиммунных расстройств осуществляется с помощью глюкокортикоидных препаратов, цитостатиков и плазмафереза.

Лечение глюкокортикоидными препаратами показано при неэффектив­ной тимэктомии, наличии противопоказаний к тимэктомии, а также как предоперационная подготовка больных с нарушениями жизненно важных функций.

В последнее время при лечении аутоиммунных заболеваний с успехом применяют пульс-терапию глюкокортикоидами. В настоящее время при­менение солюмедрола (метипреда) в дозе 250-500 мг ежедневно в течение 3-5 дней является одним из наиболее эффективных схем лечения. Эта схема позволяет достичь более стойкого эффекта, а также способствует раннему переходу в стадию ремиссии. У большинства больных после введения со­люмедрола наступает компенсация миастенических симптомов и отпадает необходимость дальнейшего перорального применения глюкокортикоидов. Однако в некоторых случаях необходимо перевести больных на средние пероральные дозы преднизолона через день (40-60 мг).

Кроме гормональной пульс-терапии, существует несколько схем лече­ния преднизолоном. Наиболее распространенной является альтернирую­щая схема дозирования. Преднизолон назначают из расчета 0,8-1,2 мг на 1 кг массы тела (оптимальная доза - 60-80 мг). Препарат принимают утром натощак 1 раз в 2 дня. Вышеуказанные дозы применяют до достижения за­метного клинического эффекта. При улучшении состояния больного дозу преднизолона уменьшают постепенно - по 1/4 ли 1/2 таблетки на прием. Поддерживающая доза вариабельна и составляет приблизительно 5-20 мг, она сохраняется на протяжении многих лет. Лечение преднизолоном соче­тают с приемом антихолинэстеразных препаратов, чаще всего с прозерином, который назначают в «непреднизолоновый» день.

Однако в клинической практике в некоторых случаях наблюдается па­радоксальная реакция на большие дозы преднизолона, которая проявляется усилением мышечной слабости. В таких случаях целесообразно применить другую схему лечения: постепенного увеличения дозы - - начинают лечение с дозы 10 мг преднизолона через день, затем ее увеличивают на 10 мг каждую неделю до 60-80 мг через день. После достижения ремиссии дозу препарата постепенно снижают на 5 мг и доводят ее до поддерживающей.

Одновременно с глюкокортикоидами применяют анаболический гор­мон ретаболил. Назначают его внутримышечно по 50 мг 1 раз в 3 дня. После 5-6 инъекций и достижения терапевтического эффекта интервалы между инъекциями увеличивают до 5, 7, 10, 15, 20, 25 дней. Для достижения стой­кого эффекта необходимо на протяжении продолжительного времени про­водить поддерживающую терапию - делать 1 инъекцию 1 раз в месяц в те­чение нескольких лет.

В настоящее время при лечении больных с миастенией широко приме­няют цитостатические иммунодепрессанты: азатиоприн, циклофосфамид и метотрексат. Механизм их действия разный. Азатиоприн блокирует синтез иммуноглобулинов и снижает титр антител к ацетилхолиновым рецепторам, а циклофосфамид и метотрексат уменьшают количество В-лимфоцитов и тормозят реакцию антител. Цитостатики назначают в тех случаях, когда наблюдаются резистентность к глюкокортикостероидам, определенные противопоказания к их назначению. Азатиоприн назначают ежедневно в на­растающих дозах - от 50 до 150 - 200 мг в день. На фоне приема азатиоприна можно значительно быстрее снижать дозу стероидов. Клинический эффект появляется через 1-12 нед и достигает максимума через 1 год и больше от начала лечения.

Циклофосфамид применяют внутривенно в дозе 100-200 мг в течение 10-12 дней, а затем переводят больного на прием азатиоприна ежедневно или через день в течение 3-6 мес. Клинический эффект наступает при вве­дении циклофосфамида также через 1-12 нед от начала лечения.

Метотрексат применяют внутримышечно по 0,02-0,08 мг 2 раза в неде­лю в течение 2-4 нед или внутривенно по 25-50 мг 2 раза в неделю.

Эффективна комбинированная схема лечения больных глюкокорти­коидами и цитостатиками. Лечение начинают из внутривенного введения циклофосфамида в дозе 200 мг через день в течение 10 дней с дальнейшим назначением азатиоприна по 2 мг/кг 2 раза в день в течение 3 мес. Введение циклофосфамида чередуют с пероральным приемом преднизолона. Началь­ная доза преднизолона составляет 60-90 мг. При достижении эффекта дозу преднизолона уменьшают на 5 мг через 3-5 приемов.

Терапия иммунодепрессантами должна проводиться под контролем по­казателей крови и мочи, биохимических показателей функции печени.

В последнее время для лечения больных с миастенией широко применя­ют плазмаферез. Основные показания для проведения плазмафереза: миастенический криз; острое течение миастении; начальная стадия стероидной терапии в связи с возможным обострением заболевания.

Как дополнительные лечебные средства могут применяться препараты, которые улучшают обменные процессы в мышечной ткани. К ним принад­лежат прежде всего адреномиметики, в частности эфедрин, препараты каль­ция, аминокислоты (глутаминовая кислота, метионин, фитин), токоферола ацетат, витамины группы В. Как тонизирующие средства можно применять экстракты лимонника, женьшеня и т. п.

Следует предостеречь, что некоторые лекарственные средства противо­показаны больным с миастенией. К ним относят миорелаксанты; транкви­лизаторы (производные бензодиазепина - сибазон и т. п.); антиаритмиче­ские лекарственные средства, которые уменьшают возбудимость мышечных мембран и, возможно, блокируют нервно-мышечное проведение (хинин, хинидин, новокаинамид и т. п.); антибиотики аминогликозидной группы (гентамицина сульфат, канамицин, стрептомицин, неомицина сульфат и полимиксин), которые ингибируют высвобождение ацетилхолина; морфин и барбитураты, которые следует применять с большой осторожностью.

Воздействие на вилочковую железу относится к радикальным методам лечения. Это оперативное вмешательство или лучевая терапия. Улучшение состояния или стойкая ремиссия наблюдается в среднем у 70 % оперирован­ных больных. Имеют значение ранние сроки хирургического вмешательства (в первый год заболевания). Хирургическое лечение - тимэктомию - прово­дят при наличии тимомы, генерализованной форме миастении с нарушени­ем функции голосообразования, глотания и дыхания, при тяжелом течении глазной и бульбарной форм, отсутствии эффекта от консервативной тера­пии. Оперативное лечение не рекомендуется лицам в возрасте свыше 70 лет, с тяжелыми соматическими заболеваниями.

Лучевая терапия вилочковой железы также дает хороший эффект. Ре­миссия различной степени выраженности наблюдается больше чем в 50 % случаев. Этот вид лечения показан больным пожилого и старческого воз­раста; больным, у которых была удалена тимома, но сохранена вилочковая железа; как предоперационная подготовка.

Лучевую терапию целесообразно проводить с двух парастернальных по­лей в суммарной дозе на очаг облучения до 40 Гр (4000 рад).

Осложнения. Тяжелым осложнением течения миастении являются кризисные состояния, которые характеризуются появлением расстройств дыхания и глотания. Известны миастенические и холинергические кризы. При недостаточном введении антихолинэстеразных препаратов у больных может развиться миастенический криз - генерализированная слабость ске­летных и висцеральных мышц, бульбарные расстройства, нарушения дыха­тельных функций. В таких случаях срочно внутривенно вводят прозерин 1-2 мл 0,05 % раствора в 20 мл 40 % раствора глюкозы или внутримышечного убретид - 1 мл (0,5 мг). Следует помнить, что прогрессирующая и опасная для жизни слабость дыхательных мышц может наблюдаться, несмотря на введение оптимальной дозы прозерина. В таком случае возникает необходи­мость проведения трахеостомии, применения искусственной или аппарат­ной вентиляции легких. Целесообразно также проведение плазмафереза.

В том случае, когда после введения прозерина или плазмафереза состоя­ние больного не улучшается, следует считать, что криз у больного имеет дру­гой характер. Необходимо помнить о возможности развития холинергическо­го криза, механизм которого связан с передозировкой антихолинэстеразных средств. Клиническими признаками холинергического криза являются фасцикулярные подергивания мышц, судороги, брадикардия, слюнотечение, потливость, боль в животе, страх смерти, сопор. Основным методом лечения холинергического криза является отмена антихолинэстеразных средств, введение атропина сульфата - 0,5-1 мл 0,1 % раствора внутривенно или подкожно. В тяжелых случаях назначают реактиватор холинэстеразы дипи-роксил - 1 мл 15 % раствора внутримышечно. Повторное введение проводят не раньше чем через 24 ч.

Миастенические синдромы. По клиническим проявлениям они напоми­нают картину миастении, но отличаются от нее своеобразностью нарушения синаптической передачи, спецификой миографической картины. Миастени­ческие синдромы делятся на несколько групп:

• связанные с нарушением выхода ацетилхолина с пресинаптических пространств (при бронхогенной карциноме, тиреотоксикозе);
• связанные с нарушением образования ацетилхолина при наличии по­ражения периферического мотонейрона;
• обусловленные быстрым блокированием нервно-мышечной передачи при миотонии;
• связанные с врожденными нервно-мышечными расстройствами (мио­патии с миастеническим компонентом);
• на фоне опухолевых и воспалительных процессов стволовой локали­зации (стволовой арахноэнцефалит, опухоль ствола мозга).

Чаще всего встречается миастенический синдром Ламберта-Итона, который определяется при бронхогенной карциноме, а также раке желудка, прямой кишки.

Миастенический синдром может предшествовать клиническим прояв­лениям рака. Отмечаются мышечная слабость, атрофия, снижение глубо­ких рефлексов, патологическая утомляемость. Мышцы лица поражаются редко. Эффект от применения антихолинэстеразных средств незначитель­ный. При электромиографическом исследовании обнаруживают отличия от миастении: при проведении ритмической стимуляции амплитуда первого ответа низкая, в случае повторных раздражений она постоянно возрастает (феномен врабатывания). Увеличение амплитуды мышечных потенциалов наблюдается также после физических упражнений.

В неврологической практике миастенический синдром часто наблюдается также при стволовом арахноэнцефалите, опухоли ствола мозга. При этих патологических состояниях страдает ретикулярная формация, происходит несогласование действий разных мышечных групп, которые принимают участие в двигательном акте, наступает патологическая мышечная утомляе­мость. При опухоли стволовой локализации миастенический синдром мо жет также предшествовать клинической картине объемного процесса.