Лечение остеосаркомы у собаки. Что такое саркома у собак и как она лечится

Остеосаркома – тип агрессивной злокачественной опухоли костей, быстро прогрессирующий, часто поражающий кости конечностей, особенно в среднем и старшем возрасте.

Данный тип опухоли несколько чаще встречается у крупных и очень крупных пород собак (ротвейлер, овчарки, лабрадор, доберман, дог, сенбернар, ирландский волкодав и золотистый ретривер).

Злокачественная опухоль развивается глубоко в кости, а затем быстро растет, разрушая кость изнутри. Кроме того, остеосаркома может метастазировать в другие органы, чаще в легкие и другие кости скелета.

Причины и факторы риска

Как уже упоминалось, крупные и очень крупные собаки входят в группу повышенного риска развития остеосаркомы. Обнаружено, что у кобелей это заболевание встречается немного чаще, чем у сук. Хотя точные причины образования этой злокачественной опухоли неизвестны, отмечено, что обычно опухоль развивается в зонах роста, риск ее развития сохранятся и у кастрированных кобелей и сук.

Полагают, что факторы, влияющие на скорость роста собаки (например, рацион, стимулирующий быстрый рост и развитие) играют значительную роль в развитии этого состояния. Кроме этого существуют и другие факторы риска, например переломы костей, инфекции костей и воздействие ионизирующей радиации и химических канцерогенов.

Признаки и симптомы

Остеосаркома поражает преимущественно передние конечности, на которые приходится значительная часть массы тела. Иногда опухоли поражают череп и ребра и распространяются в другие органы, например, легкие. Самыми распространенными признаками и симптомами этого состояния являются:

• Хромота, обычно периодическая, которая по мере повреждения пораженной кости/костей может постепенно перерасти в постоянную.
• Выраженное увеличение объема пораженной кости.
• Патологические переломы, когда кости легко ломаются при незначительной травме.
• При остеосаркоме возможен частый кашель, если опухоль распространилась в легкие.

Диагноз и лечение

При таких симптомах, как хромота и увеличение кости в объеме, часто делают рентгеновские снимки пораженных костей, на которых можно увидеть развитие опухоли и иногда некоторые характерные изменения, например, литические изменения кости.

Эффективным методом рентгеновской диагностики является компьютерная томография (КТ) (рис. 1,2 и 3).

Однако для подтверждения диагноза необходима биопсия, то есть взятие небольшого фрагмента пораженной кости.

Наиболее распространенным способом лечения данной злокачественной опухоли является ампутация пораженной конечности с последующей химиотерапией. Иногда проводятся операции с сохранением конечности, если опухолью поражено не более 50% кости и она не распространилась на окружающие мышцы. При таком методе пораженная кость удаляется хирургическим путем и заменяется костным трансплантатом. Однако этот метод не очень эффективен для лечения остеосаркомы задних конечностей.

Протезированием лучевой кости у собаки после удаления саркомы.

Химиотерапия способна эффективно замедлить рост злокачественной опухоли кости. Самыми распространенными химиотерапевтическими препаратами для этой цели являются цисплатин, доксорубицин и карбоплатин. Для временного облегчения боли и дискомфорта применяют нестероидные противовоспалительные препараты, обезболивающие средства, такие как карпрофен, аспирин и трамадол. Также для облегчения болей можно применять лучевую терапию.

Остеосаркома – очень агресси вная форма злокачественных опухолей костей, довольно быстро метастазирующая или распространяющаяся в другие органы. Часто на момент постановки диагноза уже имеются метастазы в другие органы. Следовательно, при любой хромоте у собаки следует немедленно осмотреть ее, чтобы исключить возможность данной костной опухоли. Особенно следует быть бдительными владельцам тех пород собак, которые наиболее предрасположены к данным опухолям.

Остеосаркома (остеогенная саркома) — наиболее распространенная первичная костная . На собак гигантских и крупных пород приходится 85 % всех случаев остеосаркомы. Наиболее предрасположенными породами являются сенбернары, немецкие доги, ирландские сеттеры, золотистые ретриверы, доберманы и ротвейлеры.

В большинстве случаев (82 %) бывают поражены конечности, но с уменьшением размера собак повышается заболеваемость костей осевого скелета. Боксеры наиболее предрасположены к остеосаркомам черепа.

Чаще всего наблюдаются остеосаркомы грудных конечностей (у гигантских пород), а по мере убывания идут следующие области - дистальная часть лучевой кости, проксимальная часть плечевой кости и проксимальная и дистальная части бедренной и большеберцовой кости. Пик развития остеосарком у собак приходится на возраст 7,5 лет. Однако у гигантских пород пиковый возраст ниже - от 4 до 7 лет.

Клинические признаки

Основной клинический симптом остеогенной саркомы , часто являющийся причиной , является хромота и отек конечности, которые нередко ошибочно связывают с артритом.

При пальпации боли локализованы в месте опухоли, в большинстве случаев отмечается "опухание" этого места. На ранних стадиях это "опухание" трудно привязать к определенному месту. По мере роста опухоли оно становится горячим, а отек распространяется вокруг опухоли и дистально к ней. Метафизарные опухоли могут развивать определенные ограничения подвижности соседнего сустава по мере прогрессирования опухоли.

При костных опухолях, распространяющихся из околоносовых пазух, присутствуют односторонние или двухсторонние выделения из носа, эпистотаксис, чихание и хрипы. Большинство опухолей позвоночника сопровождаются болями и прогрессирующими неврологическими симптомами.

Диагностика скелетных опухолей

Рентгенография

Биопсия

Биопсия является важным этапом диагностики любых костных опухолей. Она позволяет выявить опухоли на ранних стадиях, уточнить диагноз, а также выбрать соответствующую стратегию лечения и дать прогноз.

Текущая частота опухолей кости у собак составляет порядка 9 % из всех онкологических заболеваний. Из них 98% являются злокачественными. Опухоли кости можно разделить на три группы — первичные опухоли костей, метастазы опухолей в кости и опухоли, которые проникли в кость из окружающих мягких тканей.

Первичные опухоли кости

Наиболее распространенной опухолью кости у собак является остеосаркома (OSA). Эта злокачественная опухоль составляет приблизительно 85% всех первичных опухолей костей (Brodey & Riser 1969). Другие опухоли включают другие саркомы, например. хондросаркома (CSA), фибросаркома (FSA) и гемангиосаркома (HSA), на которые приходится приблизительно 5-10% всех опухолей кости. Другие редкие опухоли включают лимфосаркому, опухоли плазматических клеток, остеомы, хондромы и другие саркомы.

Остеосаркома

Oстеосаркома — злокачественная мезенхимальная опухоль примитивных костных клеток. Эти клетки продуцируют остеоид (матрицу), дифференцируя их от других саркомы кости. Гистологический диагноз требует достаточно большой биопсии, так что остеосаркома не смешивается с реактивной костью, остеомиелитом, хондросаркомой, гемангиосаркомой или фибросаркомой. Oстеосаркома локально агрессивна, провоцирует лизис и/или продуцирование костной и мягкой ткани и может вызывать патологические переломы. Oстеосаркома возникает как в аппендикулярном (периферическом), так и в осевом скелете. Крупные породы собак считаются более подверженными риску, чем мелкие породы. Фактически в 90% всех остеосарком возникают у собак весом более 20 кг. У большинства собак остеосаркома развивается спонтанно, но она также могла быть связана с предыдущей травмой, переломом, размещением металлических имплантатов и, как следствие, костных инфарктов. Аппендикулярный (периферический) скелет составляет примерно 75% случаев остеосаркомы, а метафизарная область кости — наиболее распространенное место опухоли. Дистальный сегмент лучевой и локтевой кости и дистальный сегмент бедренной кости, и большеберцовой кости является наиболее распространенным местом, на который приходится 40% всех остеосарком.

Остеосаркомы осевого скелета менее распространены, чем их аппендикулярные остеосаркомы, и являются актуальным онкологическим заболеванием собак. Примерно 50% осевых остеосарком встречаются в костях черепа, наибольшее распространение отмечено в нижнюю и верхнюю челюсть. Остеосаркома ребер составляет 25% осевого скелета. Реже встречаются случаи поражения черепа, лопатки, позвонков, костей таза и грудины. У собак мелких пород (<15 кг) остеосаркома в процентах от всех скелетных новообразований составляет 45%, а 85% — у крупных пород. Метастатические опухоли кости составляют около 25% всех опухолей кости у мелких собак, по сравнению с <5% у крупных собак.

Следующие клинические признаки можно наблюдать у собак с остеосаркомой — это признаки перемежающей хромоты, которые изначально реагируют на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В некоторых случаях появление хромоты соправождаются с резким появлением опухоли на конечности. Гипертрофическая остеопатия может развиться у собак с поражением легких различного генеза.

Физическое обследование

Во многих случаях у пациента будет тяжелая опухоль на пораженной конечности. В зависимости от животного болезненность не всегда проявляется, и в некоторых случаях может наблюдаться значительное увеличение мягких тканей. Опороспособность может быть, как без изменений, так и с выраженной хромотой, что слабо коррелирует с рентгенографическими признаками. Острая хромота с патологическим переломом составляет <3% от всех переломов.

Боль может быть вызвана глубокой костной пальпацией в ранних случаях, когда разбухание мягких тканей не является очевидным.

Диагностика остеосаркомы

Спонтанная необъяснимая хромота. Наличие периостальной реакции неопластического характера на рентгенографическом исследовании пораженной кости. Oстеосаркома не поражает суставной хрящ, хотя опухоль может распространяться на мягкие ткани и на соседние кости. КТ (компьютерная томография), если доступно, дает более точную оценку степени пораженной кости.

Дифференциальный диагноз для рентгенографического агрессивного костного поражения включает опухоль кости (первичная или метастатическая), инфекция (грибковая или бактериальная) и (редко) костные кисты. Бактериальный остеомиелит подозревается на основе истории (поскольку заражение от операции или травмы чаще встречается, чем гематогенное распространение). Микотический остеомиелит является основным дифференциальным диагнозом в странах, где грибковые заболевания распространены, поскольку они могут быть моностотическими с предпочтением метафизарных поражений и распространением является гематогенным; однако большинство микотических заболеваний являются полиостотиками и связаны с легочными инфильтратами и торакальной лимфаденопатией. История путешествий и сигнализация пациента могут свидетельствовать о грибковой инфекции.

Клиническая постановка диагноза. Общий анализ крови и биохимия и анализ мочи являются стандартными. Результат крови может быть в пределах физиологических норм; однако может наблюдаться повышение уровня щелочной фосфатазы (ALKP). Необходимо делать рентгенограммы грудной клетки в 3 проекциях. Менее 10% собак с остеосаркомой имеют видимые легочные метастазы во время первичного обследования; однако, если они имеются, прогноз неблагоприятный. Для выявления метастатических поражений (6,4%) более эффективна (КТ, МРТ) диагностика. Доступность КТ означает, что метастатические поражения, не наблюдаемые на простых рентгенограммах, идентифицируются. Несмотря на то, что это неизбежно влияет на наши обсуждения с нашими клиентами, все данные, имеющиеся в настоящее время по времени выживания, были получены у пациентов, поставленных с помощью рентгенограмм. Наша способность видеть эти поражения не должна мешать нам лечить пациентов, но может облегчить объяснение важности последующей химиотерапии клиенту.

Биопсия

Морфология необходима для окончательной диагностики опухоли кости. Используется метод трепан биопсии. Точность диагностики составляет 82% для конкретного типа опухоли и 92% для дифференциации опухоли от других причин, а осложнения от этих процедур встречаются редко. Mатериал для цитологии следует проводить до фиксации в формалине. Открытая биопсия гарантирует большую биопсию, но с повышенным риском оперативных осложнений (гематома, инфекция, посев опухоли и патологический перелом).

Прогноз и лечение

• Без лечения: выраженная боль из-за обширного разрушения кости и окружающих мягких тканей. Эвтаназия метод выбора вскоре после диагноза из-за боли и\или патологического перелома.
• Только анальгетики: использование бисфосфонатов, НПВП, опиоидов и других анальгетиков для медицинского лечения первичной опухоли все же редко увеличивает выживание за 3 месяца.
• Только ампутация: Составляет 119-175 дней с 12-месячной выживаемостью 11-21% и 24-месячной выживаемостью 0-4%. Смерть связана с метастатическим заболеванием, обычно с поражением легких.
• Ампутация или амбулаторная и адъювантная химиотерапия составляет 262-540 дней с 12-месячной выживаемостью 33-69%. Это зависит от протокола химиотерапии, стадии заболевания и местоположения.

Статья подготовлена Байзыхановым С.К.,

ветеринарным врачом-хирургом «МЕДВЕТ»
© 2018 СВЦ «МЕДВЕТ»

Автор (ы): М.Н. Якунина, д.б.н., заведующая онкологическим отделением
Организация(и): Клиника экспериментальной терапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Ветеринарная клиника «Биоконтроль»
Журнал: №5 - 2011

Опухоли опорно-двигательного аппарата у собак диагностируются у 4% онкологических пациентов, при этом остеосаркома встречается в 80-90% случаев (10, 11).
Болезнь возникает в основном у собак после пятилетнего возраста, а пик заболевания приходится на возраст 6-7 лет (8). Заболеванию подвержены собаки крупных и гигантских пород. Выявлена породная предрасположенность для догов, сенбернаров, московских сторожевых, ротвейлеров, овчарок, доберманов.
Опухоль в основном поражает аппендикулярный скелет (до 77%) и реже плоские кости (23%): ребра, кости черепа, лопатку. В отличие от человека, у собак опухоль возникает преимущественно на передних конечностях (19). По данным М.N.Gold-schmidt, на кости передних конечностей у собак приходится 52,4% поражений OSA и 29,6% - на кости задних конечностей, что, по мнению исследователя, связано с физиологическими особенностями распределения веса собаки при движении (9). Опухоль возникает преимущественно в дистальных отделах длинных трубчатых костей и, реже, в проксимальных, что связывают с первичным возникновением опухоли в областях, примыкающих к поздно закрывающимся зонам роста. Важную роль в этиологии болезни играют генные изменения с утратой функции гена Rb и гена р53 и нарушением апоптоза. Известны случаи возникновения остеосаркомы на месте костной мозоли или металлических металлоконструкций.
Клиническая картина болезни на ранней стадии связана с появлением перемежающейся хромоты. На более поздней стадии, через 1-1,5 месяца от первых признаков хромоты отмечают постоянную хромоту, вплоть до полной потери опороспособности, сопровождающейся атрофией мышц. Имеется наличие отечности, припухлости или утолщение и деформация метафазы трубчатой кости. Процесс может сопровождаться избыточной подвижностью при патологическом переломе. В зависимости от выраженности мягкотканого компонента опухоли, кожа над ее поверхностью может быть интактна или спаяна с опухолью и сопровождаться появлением язвенного дефекта. Клинические проявления при локализации опухоли в плоских костях более разнообразны. Припухлость выражена чаще, чем при опухолях длинных костей; при этом опухоли ребер чаще сопровождаются появлением диспноэ.
Прогрессирование заболевания связанно, в первую очередь, с распространением опухоли по костномозговому каналу пораженной кости, а также поражением мягких тканей. Для остеосаркомы характерен гематогенный путь метастази рования, при этом поражаются легкие, реже почки, печень, сердце, редко - в других костях. При аутопсии собак с остеосаркомой, эвтана-зированных при первичном поступлении, метастазы в различные органы обнаруживаются в 30% от общего числа наблюдений. Следует отметить, что рентгенологически метастазы выявляются лишь в 10% случаях при первичном поступлении. Возможность лимфогенного метастазирования не высока и составляет не более 10% случаев от общего числа при первичном поступлении (15, 16).
Диагностика болезни включает физикальное исследование, рентгенологическое обследование области поражения и легких в двух проекциях и морфологическое исследование опухолевого материала. В качестве дополнительных методов диагностики используют сцинтиграфию, ангиографию, компьютерную томографию и магнитно-резонансную томографию. Диагноз ставят на основании данных рентгенологического и морфологического исследования.
Рентгенологическое обследование проводят в двух стандартных проекциях. Основными рентгенологическими признаками остеосаркомы считаются: наличие очага деструкции кости, не имеющего четких контуров, отсутствие зоны склероза вокруг очага деструкции, разру шение кортикальных слоев кости, наличие периостальной реакции в виде козырька Кодмэна или спикулообразного переостита, «языки пламени». В зависимости от выраженности литического или костеобразующего компонента опухоли различают три рентгенологических варианта остеосаркомы: остеолитический, остеосклеротический и смешанный.
Морфологическое исследование
С точки зрения общей патологии остеосаркому характеризует способность к образованию кости и остеоида. Первичные костные образования из остеопродуцирующих клеток классифицируются как остеосаркомы, независимо от количества присутствующего хряща или коллагеновых волокон. По периферии опухоль окружает псевдокапсула и мягкие ткани. Современная гистологическая классификация опухолей костей у домашних животных выделяет следующие варианты опухоли:
- анаплазированная,
- остеобластическая (продуцирующая и непродуцирующая остеоид),
- телеангиоэктатическая по типу злокачественной фиброзной гистио-цитомы,
- хондробластическая
- фибробластическая
Первоначально клиническая классификация остеосаркомы основывалась преимущественно на объеме первичного опухолевого очага и наличии отдаленного поражения. Однако данная классификация не давала возможность в полной мере определить прогноз болезни и выбрать оптимальную тактику лечения. В настоящее время остеосаркому классифицируют с учетом распространения опухоли по кости, наличии отдаленного метастазирования и степени дифференцировки опухоли (табл.1).
Дифференциальный диагноз остеосаркомы необходимо прово дить от остеомиелита, метастазов других опухолей в кости, таких, как (хондросаркома, остеобластома, ангиосаркома) на основании морфологического исследования материала.
Лечение спонтанной остеосаркомы
Установлено, что средняя продолжительность жизни собак со спонтанной остеосаркомой, не получавших специфического противоопухолевого лечение, составляет 50-80 дней от постановки диагноза (2).
Лечение остеосаркомы в настоящее время направлено как на коррекцию первичного опухолевого очага, так и на предотвращение метастазирования в отдаленные органы. Из локальных методов лечения, направленных на первичный опухолевый очаг, выделяют оперативное лечение и лучевую терапию. К системным методам, направленным на профилактику отдаленного метастазирования относят химиотерапию и иммунологическое лечение (трансфузию костного мозга).
Известно, что широкое хирургическое лечение, направленное на удаление первичной опухоли, незначительно улучшает качество жизни больного, избавляя его от боли и опухолевой интоксикации. Тем не менее, значительно продлить срок жизни пациента не удается. Средняя продолжительность жизни собак составляет 162 дней, а однолетняя вы живаемость не превышает 12-18% (18). Оригинальные исследования, проведенные в 1997-1998 г. Митиным В.Н., показывают крайне неудовлетворительные результаты одного хирургического лечения в объеме ампутаций и экзартикуляций при спонтанной остеосаркоме у собак. Средняя продолжительность жизни при этом составляла 93 дня (2).
Использование в качестве основного метода лечения лучевой терапии первичной опухоли привело к уменьшению боли и улучшению качества жизни животных, однако средняя продолжительность жизни собак составила 90 дней (2).
Поиск путей улучшение отдаленных результатов лечения включал проведение совместно с радикальным оперативным лечением в предоперационном периоде иммунологического лечения - трансфузии сепарированного костного мозга от здоровых доноров за 1-3 дня до операции. Работы Митина В.Н. и Козловской Н.Г. показали увеличение медианы продолжительности жизни собак до 122 дней при годичной выживаемости у 20% животных (3, 4).
Включение в план лечения остеосаркомы послеоперационной химиотерапии явилось новым шагом в лечении остеосаркомы. Препаратами выбора для лечения болезни являются Цисплатин в дозе 70 мг/м2, Доксорубицин в дозе 30 мг/м2, как в монорежиме, так и в комбинации. Использованием Цисплатина в дозе 70 мг/м2 в послеоперационном периоде, по различным данным, привело к увеличению продолжительности жизни собак от 301-413 дней, что почти в 4 раза больше, чем у животных, получавших только ампутацию, где средняя продолжительность жизни составила 98 дней. Годичная выживаемость отмечалась у 62% собак (12,17).
Включение в послеоперационное лечение комбинированной химиотерапии Цисплатином в дозе 60 мг/м2 и Доксорубицином в дозе 20 мг/м2, по данным Maulding, дало среднюю продолжительность жизни 300 дней, 78% были живы 6 месяцев, а 22% -2 года (13).
Наибольший эффект при лечении остеосаркомы был получен при включении в схему лечения предоперационной химиотерапии в сочета нии с послеоперационным лечением. Влияние предоперационной и адъювантной химиотерапии изучалось на 35 собаках с остеосаркомой конечности. Предоперационная химиотерапия проводилась 2-3 курсами, через 13 дней после которой проводилось хирургическое удаление первичного опухолевого очага. Послеоперационная химиотерапия начиналась на следующий день после операции. Средняя продолжительность жизни пациентов составила 52,3 недели, 1-летняя и 2-х летняя выживаемость - 50,5% и 9,7 % соответственно (7).
Оригинальные исследования Митина В.Н. показали, что комбинированное лечение остеосаркомы с использованием Доксорубицина и Цисплатина в предоперационном и послеоперационном периоде (3 кур са) увеличили среднюю продолжительность жизни собак до 185 дней при годичной выживаемости у 18% пациентов (1,2).
Новой тенденцией в лечении остеосаркомы как в медицинской, так и в ветеринарной практике явилась разработка безоперативных, консервативных методов лечения.
Подключение к малоэффективной в монорежиме лучевой терапии химиотерапии дало возможность улучшить результаты локального лечения остеосаркомы. Широкое применение нашла сенсибилизирующая химиолучевая терапия с использованием в качестве радиосенсибилизирующего агента Цисплатина в дозе 20 мг/м2, который вводят за 30 минут до проведения курса или Доксорубицина в дозе 30 мг/м2, который вводят курсами 1 раз в 14 дней. Оригинальные исследования показали выраженный локальный эффект у 11 собак со спонтанной химиотерапией, получавших сенсибилизирующую химиолучевую терапию с Цисплатином при достижении терапевтического патоморфоза опухоли III степени - у 45,5%, и опухоли IV степени - у 18,3% собак. Использование в качестве сенсибилизирующего агента Доксорубицина оказалось менее рузультативным: III степень терапевтического патоморфоза отмечена у 50%, IV степень, - не достигнута (6).
Подключение к лучевой терапии химиотерапии увеличило результаты локального лечения остеосаркомы и дало возможность разработки органосохраняющего лечения при данной патологии. В медицине описаны случаи предоперационного лечения остеосаркомы, которые позволяли существенно уменьшить объем первичной опухоли и убрать болевую реакцию, улучшив ортопедические показатели больных только за счет консервативной химиотерапии или химиолучевой терапии. При этом, общая продолжительность жизни этих пациентов была сравнима с больными, получающими на фоне предоперационной терапии оперативное лечение (14).
Проведенные нами оригинальные исследования возможности консервативного, безоперативного лечения спонтанной остеосаркомы собак показали, что общая продолжительность жизни собак, получавших консервативное лечение, была схожа с продолжительностью жизни животных, получавших оперативное лечение: медиана продолжительности жизни собак составила 4,6 месяца, - 12,5% животных из группы консервативного лечения прожили 10 месяцев и 6,3% - более 1 года; а в группе традиционного оперативного лечения медиана продолжительности жизни собак составила 5,8 месяца, 16,7% животных прожили 10 месяцев и 8% - более 1 года (р>0,05) (5).
Таким образом,консервативное лечение может являться альтернативой оперативной тактики лечения только при условии, что не уменьшает сроков жизни пациентов.

Литература

1. Митин В.Н., Соловьев Ю.Н., Гаранин Д.В., Фролов В.И., Якунина М.Н. «Двадцатилетний опыт использования экстракорпорально облученных реплантатов кости при лечении
спонтанной остеосаркомы длинных трубчатых костей у собак» - «Вестник ветеринарной медицины», т.1, 2001, с.12-15.
2. Митин В.Н., «Сравнительные результаты различных методов лечения остеосаркомы длинных трубчатых костей у собак», Докт. дис., 2003 г.
3. Козловская Н.Г. «Профилактика легочных метастазов остеосаркомы у собак путем предоперационной трансфузии костного мозга здоровых доноров», Канд. дисс., 2002 г.
4. Митин В.Н., Мхеидзе Д.М., Соловьев Ю.Н., Козловская Н.Г., Ягников С.А., Гаранин Д. В., Пирогова Н. А. «Новый терапевтический подход к профиликтике легочных метастазов спонтанной остеосаркомы» - «Бюллетень экспериментальной биологи и медицины» 1998. т. 126 № 10 ст. 448-452.
5. Якунина М.Н., Швед В.С., Пирогова Н.А. «Опыт консервативного лечения спонтанной остеосаркомы у собак» Российский ветеринарный журнал, 2005, №4, стр. 12-15.
6. Якунина М.Н. «Сравнительные аспекты различных схем хими олучево й индукционной терапии при консервативном лечении спонтанной остеосаркомы собак» Ветеринарная патология, 2006, №3 (20), стр. 145-146.
7. Berg J., Weinstein MJ.,Springfield D.S., Rand W.M. Results of surgery and doxorubicin che-mothtrapy in dogs with osteosarcoma. -«J. Am. Vet.Med. Assoc» , v. 206 № 10, 1995, p. 1555-1560.
8. Broney R.S.,Riser W.H. Canin osteosar-coma.A clinicopatologic study of 194 cases-«Clin. Orthop.» v.62,1969,p.54
9. Brodey R.S. Cited by Goldschmidt M. H., Thrall D. E. Malignant bone tumors in the dog. -In Textbook of Small Animal Ortho-paedics.Phi-
ladelphia, JB Lippincott Co , 1985, p. 887-898.
10. Dahlin D.C. Pathology of osteosarcoma. Clin. Orthop. 1975. Vol.111. P 23-32.
11. Dahlin D.C., Unni K.K. «Bone Tumors», M.,New York 1986
12. Kraegel S.A.,Madewell B.R., Simonson E. et al. Osteogenic sarcoma and cisplatin chemotherapy in dog: 16 cases «J.Am.Vet. Med. Assoc.1991», Vol. 199. №8. R 1057-1059.
13. Maulding G.N., Matus R.E., Withrow S.J., Patnaik A.K. Canine osteosarcoma. Treatment by amputation and adjuvant chemotherapy using doxorubicin and cisplatin - «J. Vet. Inter. Med.» 1988. v. 2 №4. p.177-180.
14. Matchak G., Sinyukov P., Solovyev Yu. and coll Long-term result of conservative tretment for nonmetastatic osteosarcoma of the extremities - In Towards the Eradication of Osteosarcoma Metastases. 1998. p.77-79.
15. Misdorp W. Hart A. A.M. Some prognostic and epidemiologic factors in canine osteosarcoma. - «J. Nat. Canc. Inst.», v. 62,1979, p. 537-545.
16. Rue S.M., Witzrow St. J., Wrighley R. M. Radiographic bone surveys in the avoluation of primary bone tumors in dogs. - «J. Am. Vet. Med. Assoc.» v. 188, 1986, p. 514-516.
17. Shapiro W., Fossum T.W., Kitchell B.E. and et. Use of cisplatin for treatment of appendicular osteosarcoma in dog «J. Am. Vet. Med. Assoc», 1988. v. 192, №4. p. 507-511.
18. Straw R.C., Withrow S.J., Power B.E. Management of canine appendicular osteosarcoma. Vet. Clin. North. Am, - « JSAP», v. 20, 1990, p. 1141.
19. Wolke R. E.,Nielsen S.W. Site incidence of canine osteosarcoma. «JSAP», v. 17, 1966, p. 489.

К.Ю. Брюшковский , к.в.н., А.Г Клявин к.в.н.

Ветеринарный онкологический центр «Прайд», Санкт-Петербург

Введение

Саркомы мягких тканей представляют собой одну из наименее изученных групп злокачественных опухолей у собак и кошек. Они весьма разнообразны по гистологическому строению, скорости роста, способности к метастазированию и реакции на лечение. Их частота встречаемости составляет примерно 15% от всех злокачественных новообразований у домашних животных. Однако они занимают 4-е место по причине смертности среди онкологических заболеваний собак и кошек. Это говорит о том, что эффективность лечения сарком мягких тканей в ветеринарии находится на весьма низком уровне.

Что такое саркомы

С самого начала необходимо определить виды злокачественных новообразований, которые относят к большой группе сарком мягких тканей. Саркомами мягких тканей называют мезенхимальные опухоли, расположенные вне скелета и внутренних органов. В 2002 году вышла уточнённая классификация ВОЗ опухолей кожи и мягких тканей у домашних животных.

К саркомам мягких тканей относятся следующие новообразования.

Злокачественные опухоли фиброзной ткани

1. Фибросаркома:

а) поствакцинальная кошек;

б) высокодеффиринцированная верхней и нижней челюстей собак.

2. Миксосаркома:

3. Злокачественная фиброзная гистиоцитома:

а) веретеновидно-плеоморфно клеточный тип;

б) воспалительная;

в) гигантоклеточная.

Злокачественные опухоли жировой ткани

Липосаркома:

а) высокодифференцированная;

б) плеоморфная;

в) миксоидная

Злокачественные гладкомышечные опухоли

Лейомиосаркома.

Злокачественные опухоли поперечнополосатых мышц

Рабдомиосаркома

а) ангиосаркома вентральной брюшной стенки кошек

Злокачественные опухоли периферических нервов

Злокачественная опухоль оболочки периферических нервов кожи и подкожной клетчатки (нейрофибро-саркома, злокачественная шваннома)

Злокачественные опухоли синовиальных оболочек

Синовиальная саркома.

Злокачественные гистиоцитарные опухоли

Злокачественный гистиоцитоз.

Злокачественные неклассифицированные опухоли

1.Гемангиоперицитома собак;

2.Злокачественная мезенхимома.

Стадии

Основой успешного лечения в онкологии является его правильное и заблаговременное планирование. В случае с саркомами мягких тканей это особенно актуально. Чтобы определить оптимальное лечение необходимо знать стадию процесса:

TNM классификация

Размер опухоли Т

Т 1 < или = 5 см

Т 1 а поверхностная опухоль с четкими границами

Т 1 Ь опухоль без четких границ

Т 2 >5см Т 2 а /Т 2 Ь

Метастазы в регионарные лимфоузлы

N o - нет метастазов

N 1 - есть метастазы

Отдаленные метастазы

М о - нет метастазов

М 1 -наличие метастаз

При 4-й стадии процесса хирургическое удаление опухоли оправдано, только если это значительно улучшит качество жизни пациента, например, уберёт болевой синдром. Перед планированием операции мы всегда тщательно проводим диагностику наличия отдалённых метастазов в организме больного животного. Для этого необходимо провести рентген-диагностику грудной клетки и узи брюшной полости. Метастатическая способность сарком зависит от гистотипа опухоли:

В целом, следует отметить преобладание гематогенного пути метастазирования над лимфогенным. Перед началом планирования лечения необходимо оценить факторы, влияющие на агрессивность течения онкологического процесса.

Для сарком мягких тканей нужно обращать внимание на следующие факторы:

Опухоли у собак размером более 5 см имеют в 3 раза большую вероятность метастазирования;

Местоположение опухоли: средняя продолжительность жизни у собак при инвазии кожи была почти в 3 раза больше, чем у собак с инвазией мышечной ткани. Также саркомы на конечностях имеют более агрессивный рост, чем саркомы в области головы;

Подвижность относительно окружающих тканей является благоприятным фактором прогноза.

После проведения морфологического исследования у врача появляется ценная прогностическая информация:

Степень дифференцировки клеток опухоли - чем ниже дифференцировка, тем более вероятно отдалённое метастазирование и быстрый местный инвазивный рост опухоли;

Чем больше в опухоли очагов некроза, тем хуже её чувствительность к лучевой и химиотерапии;

Количество митозов в опухоли говорит о степени её злокачественности, наиболее злокачественные опухоли имеют более 20 митозов в поле зрения.

Методы лечения

Основной метод лечения сарком - хирургический. При этом очень важно удалить всю опухолевую ткань, то есть провести радикальную операцию. Для этого нужно со­блюдать следующие принципы:

Абластичность - полное удаление опухолевых клеток из организма и недопущение их попадания в опера­ционную рану во время операции. Самое главное при абластичном удалении саркомы мягких тканей - правильно определить границы резекции опухоли в здоровых тканях. При росте саркома сдавливает окружающие ткани, при этом образуется так называемая псевдокапсула - участок уплотнённых тканей вокруг опухоли. Эта псевдокапсула не является барьером для прохождения опухолевых клеток, поэтому при удалении опухоли граница резекции должна проходить не ближе 3 см от границ псевдокапсулы. Для поствакцинальной саркомы кошек минимальное расстояние до края опухоли является 5 см. Недопустимо повреждать капсулу при удалении опухоли. Место взятия биопсии обязательно должно попасть в уда­ляемый участок тканей. Часто при планировании операции по удалению саркомы приходится планировать и реконструктивную часть для закрытия образовавшегося дефекта после удаления опухоли. Следует помнить, что после завершения онкологической части операции необходимо сменить перчатки и инструменты, чтобы избежать обсеменения опухолевыми клетками операционной раны. Если на опухоли имеются язвы или другие повреждения кожного покрова, необходимо их закрыть стерильными салфет­ками, чтобы перчатки и инструменты не касались опухолевой ткани. Во время операции опухоль не следует брать в руки, сжимать, надавливать на неё, так как всё это стимулирует выброс опухолевых клеток в кровоток организма.

Принцип футлярности: саркомы мягких тканей распространяются по межфасциальным пространствам, поэтому при их удалении необходимо удалять все анатомические структуры и ткани, входящие с ней в общий фасциальный футляр, то есть все мышцы и покрывающие их фасции.

Алгоритм лечения мягкотканного образования

Если опухоль выходит за пределы мышечно-фасциальных границ, хирург должен руководствоваться принципами зональности и блочности. Особенно это актуально при удалении сарком, имеющих лимфагенный путь метастазирования, в первую очередь рабдомио-саркомы, гистиоцитарной саркомы и гемангиосаркомы. Такие опухоли должны удаляться единым блоком, с захватом всех тканей в зоне регионарного лимфооттока. Наличие опухолевых клеток в регионарных лимфатических узлах является плохим прогностическим фактором. Однако увеличение регионарных лимфатических узлов ещё не говорит о наличии в них опухолевых клеток. Мы встречали случай, когда после гистологического исследования удалённых увеличенных лимфоузлов у собак с саркомой мягких тканей опухолевых клеток не находили и ставили диагноз - реактивная гиперплазия. Таким пациентам мы не назначали системную химиотерапию.

При хирургическом удалении сарком мягких тканей можно использовать приёмы антибластики. В своей практике мы пробовали интраоперационное облучение операционной раны и интраоперационное использование фотодинамической терапии. Использование ионизирующего излучения интраоперационно связано с большими техническими сложностями, так как источник ионизирующего излучения находится за пределами нашей клиники. Также мы столкнулись с удлинением послеоперационного периода и осложнениями при заживлении операционного шва.

При использовании фотодинамической терапии интраоперационно мы за 1 час до операции вводили пациенту дозу фотодитазина 1 мг/кг веса. Удаляли новообразование и облучали ложе опухоли лазером с длиной волны 661 нм. Из послеоперационных осложнений замечали только отёчность операционного шва на 3-й-7-й день и наличие серомы.

Из технических сложностей следует отметить необходимость нахождения пациента после фотодинамической терапии 24 часа в тёмном помещении. После хирургической операции удалённый материал должен быть направлен на гистологическое исследование.

Основным фактором прогноза является наличие опухолевых клеток по краю резекции. Чтобы морфолог мог достоверно определить их присутствие, необходимо перед фиксацией специальной краской прокрасить все поверхности препарата, которые соприкасались с тканями организма. Когда для исследования невозможно представить весь удалённый материал, следует отметить краской наиболее подозрительные участки. В случае нахождения опухолевых клеток в прокрашенных участках операция считается нерадикальной и животному требуется дополнительное лечение. Наиболее эффективным считается повторная операция, с иссечением операционного рубца и захватом по 5 см ткани в каждую сторону, также можно использовать послеоперационное облучение границ резекции и окружающих тканей. Мы используем адъювантную лучевую терапию при положительных краях резекции, при рабдомиосаркоме, при саркомах высокой степени злокачественности - G 3 . Начинаем лучевую терапию не позднее 10-14 дня после операции в дозе СОД 50-60 Гр. Доза за одну фракцию - 5 Гр. Используются широкие поля облучения, отступая по 5-7 см от границ резекции. Сеансы лучевой терапии проводятся 3-5 раз в неделю, с применением седации. Время сеанса обычно 5-10 минут, для седации используются препараты короткого действия: пофол и домитор с антиседаном. Осложнений, связанных с анестезией у нас не было.

В гуманной медицине при лечении сарком мягких тканей широко используется предоперационное облучение. Его задачами являются:

Снижение злокачественного потенциала опухоли за счёт гибели наиболее агрессивных клеток;

Тотальное повреждение субклинических очагов опухоли;

Уменьшение объема опухоли.

Интервал между проведением курса лучевой терапии и операцией должен составлять не более 2-3 недель. Из-за этого после проведения неоадъювантной лучевой терапии регистрируется большое количество послеоперационных осложнений, до 40%. При сравнении предоперационной и послеоперационной лучевой терапии при саркомах мягких тканей не было обнаружено статически значимой разницы в эффективности. В своей практике мы используем только адъювантную лучевую терапию.

При лечении сарком мягких тканей высокой степени злокачественности (G 3), особенно в случае гистологически подтвержденной гистиоцитарной саркоме, лимфангиосаркоме, синовиальной саркоме, гемангиосаркоме и рабдо-миосаркоме мы используем адъювантную химиотерапию. В качестве химиотерапевтического агента используется доксорубицин в монорежиме или его сочетание с циклофосфаном. По данным метанализа рандомизированных исследований в гуманной медицине, доксорубицин снижает риск местного и системного рецидива с тенденцией к увеличению выживаемости, которая лучше прослеживалась при локализации опухоли на конечности. Однако в ветеринарии такие исследования не проводились. Другие сочетания доксорубицина не показали большей эффективности по сравнению с доксорубицином в монорежиме.

Протокол адьювантной химиотерапии

Доксорубицин - 30 мг/м 2 внутривенно 1 раз в 3 недели, 3-5 курсов.

Доксорубицин - 30 мг/м 2

Циклофосфан - 300 мг/м 2 - 1 раз в 3 недели -3-5 курсов.

Начинаем химиотерапию на 10-й-14-й день после операции. Следует помнить, что доксорубицин является достаточно токсичным химиопрепаратом. Он вызывает различные анафилактические реакции, миелосупрессию, кардиотоксичность у собак при коммулятивной дозе более 180 мг/м 2 и нефротоксичность у кошек. Всё это необходимо учитывать при проведении курса химиотерапии. В качестве дополнительного лекарственного лечения после хирургической операции возможно применение метрономной химиотерапии, которая направлена на замедление ангиогенеза в опухоли и на подавление регуляторных Т клеток, которые необходимы для роста опухоли. При этом протоколе химиотерапевтические препараты даются в сниженных дозах в ежедневном режиме длительное время. Мы используем сочетание пироксикама в дозе 0,3 мг/кг и циклофосфана в дозе 15 мг/м 2 ежедневно. Выводы об эффективности делать пока преждевременно, однако в специальной зарубежной литературе встречаются положительные отзывы.

При комплексном лечении сарком мягких тканей следует особенно выделить рабдомиосаркому. Эта опухоль является одной из самых агрессивных среди мягкотканных новообразований. Тем не менее, она лучше других сарком поддаётся лечению лучевой и химиотерапией. У животных она чаще всего локализуется на конечностях, но может появляться и в других частях тела (молочная железа, нижняя челюсть). Для лечения рабдомиосаркомы мы всегда применяем адьювантную лучевую терапию, независимо от степени злокачественности опухоли и состояния краев резекции. Рабдомиосаркома активно метастазирует, поэтому адьювантная химиотерапия, должна входить в состав комплексного лечения.

Протокол при рабдомиосаркоме

Дактиномицин - 0,5 мг/м 2 1 раз в 3 недели.

Винкристин - 0,5 мг/м 2 8 и 15 день.

Циклофосфан - 250 мг/м 2 1 раз в 3 недели. Этот курс мы повторяем с интервалом в 21 день. Если дактиномитцин владельцы использовать не могут, мы проводим химиотерапию доксорубицином и циклофосфаном.

Для кошек одной из самых агрессивных сарком мягких тканей является поствакцинальная фибросаркома. Её название связано с гипотезой о том, что причиной возникновения данной опухоли является адъювант, входящий в состав многих вакцин. Вызывая хроническое воспаление с пролиферацией в зоне инъекции, он становится пусковым механизмом развития саркомы. Также есть данные о вирусной природе заболевания и о генетической предрасположенности определённых линий кошек к развитию данного новообразования. Эта опухоль обладает агрессивным инвазивным ростом и имеет минимальное время удвоения опухоли - 9 дней, для сравнения самая агрессивная опухоль молочной железы имеет скорость удвоения опухолевой массы - 30 дней. Поствакцинальная саркома метастазирует нечасто, менее чем в 20 % случаев и, как правило, в запущенных случаях или после нерадикальной операции при возникновении рецидива. Поэтому для излечения животного необходимо как можно раньше диагностировать болезнь и провести радикальную операцию. Любой ветеринарный врач должен развивать в себе онкологическую настороженность и проводить цитологическое исследование уплотнений у кошек в месте проведения вакцинации или введения инъекционных препаратов. Настораживающими признаками развития фибросаркомы являются:

Припухлость, которая сохраняется более 3 -х месяцев после вакцинации;

Уплотнение более 2 см в диаметре;

Уплотнение увеличивается в размерах спустя 4 недели после вакцинации.

Для абластического удаления данной опухоли необходимо провести широкое иссечение новообразования. Хирургические границы должны составлять не менее 2 см от края опухоли, однако и этого может оказаться недостаточным. Среди некоторых ветеринарных онкологов в настоящее время существует мнение, что безопасным следует считать расстояние в 5 см от видимой границы опухоли. Эффективность лучевой и химиотерапии в дополнение к хирургическому лечению поствакцинальной фибросаркомы кошек в настоящее время изучается. По нашему мнению, адьювантная химиотерапия оправдана при наличии положительного края резекции. Существуют исследования, которые показывают увеличение продолжительности жизни кошек при использовании адьювантной химиотерапии доксорубицином в монорежиме, однако эти данные требуют дополнительного изучения. В качестве профилактики и для улучшения возможной резектабильности опухоли можно предложить следующие меры:

Не вводить вакцину в область между лопатками;

Вакцину от бешенства вводить под кожу правой голени;

Вакцину от FeLV вводить под кожу левой голени;

Остальные вакцины вводить в правое плечо.

Выводы

Подводя итоги, нам хотелось бы остановиться на собственных ошибках, встречавшихся при лечении сарком мягких тканей у собак и кошек. Во-первых, это неверно рассчитанный объем операции. Как показывает практика, иногда хирург, идя на поводу у хозяев, может поступиться радикальностью операции для уменьшения травматичности вмешательства. Такое малодушие может стоить жизни пациента, т.к. рецидивная опухоль обладает, как правило, более высокой степенью злокачественности и чаще метастазирует. Во-вторых, не правильно отказываться от химиотерапии в случае сарком высокой степени злокачественности (G 3) или при наличии диагноза «рабдомиосаркома». Мы на своём опыте знаем, как горько обнаруживать отдаленные метастазы после проведения сложного хирургического вмешательства и успешной реабилитации животного. Адъювантную химиотерапию не следует затягивать, так как это дает возможность опухолевым клеткам успешно делиться и метастазировать. И, в заключение, хотелось бы предостеречь от принятия решений об эвтаназии животного только на основании цитологического диаг­ноза. В нашей практике было достаточно случаев, когда после удаления новообразования и проведения гистологического исследования прогноз значительно улучшался, и пациент жил долго и счастливо. Надеюсь, наш опыт поможет коллегам, и они будут успешно лечить своих пациентов с этим сложным и агрессивным ново­образованием.

Литература

1. Давыдов М.И. и др. Энциклопедия клинической онко­логии. М. 2004 с 364-374

2. Алиев М.Д. Современные подходы к лечению сарком мягких тканей//Практическая онкология -2004 Т.5 №4 - с 250-253

З. Хандерсон Ральф А. Правила онкологии// Тезисы до­клада. XX Московский международный Ветеринарный Конгресс М.2012

4. Ричард А.С.Уайт. Онкологические заболевания мелких домашних животных. М. 2003 - с 253 -258.

5. Шугабейнер П.Х., Малауэр М.М. Хирургия сарком мяг­ких тканей. М. 1996.

6. Joanna Morris, Jane Pobson. Small Animal Oncology. Blackwell Science 2001.P 69-78

7. Stephea J. Withrow. David M. Vail. Small Animal Clinical Oncology 2007. P 425-455

8. McGlennon NJ, Houlton JEF, Gorman NT: Synovial cell sarcoma: a review, J Small Anim Pract 29:139-152, 1988.

9. Duda RB: biology of mesenchymal tumors, Cancer J 7:52-62, 1994.

10. Thrall DE, Gillette EL: Soft-tissue sarcomas, Semin Vet Med Surg Small Anim 10:173-179, 1995.

11. Kuntz CA, Dernell WS, Powers BE et al: Prognostic fac­tors for surgical treatment of soft - tissue sarcomas in dogs: 75 cases (1986 - 1996), J Am Vet Med Assoc 21: 1147 -1151, 1997.

12. Baez JL, Hendrick MJ, Shofer FS et al: Liposarcomas in dogs: 56 cases (1989-2000), J Am Vet Med Assoc 224:887-891, 2004.

13. Ward H, Fox LE, Calderwood-Mays MB et al: Cutane­ous hemangiosarcoma in 25 dogs: a retrospective study, J Vet Intern Med

14. McAbee KP, Ludwig LL, Bergman PJ et al: Feline cuta­neous hemangiosarcoma: a retrospective study of 18 cases (1998-2003),

J Am Anim Hosp Assoc 41:110-116, 2005.

15. Baker-Gabb M, Hunt GB, France MP:Soft tissue sarco­mas and mast cell tumours in dogsxlinical behaviour and response to surgery, Aust Vet J 81:732-738,2003.

16. Bregazzi VS, LaRue SM, McNiel E et al: Treatment with a combination of doxorubicin, surgery, and radiation versus surgery and radiation alone for cats with vaccine-associa­ted sarcomas:25 cases (1995-2000), J Am Vet Med Assoc 218:547-550, 2001.