Методы лабораторной диагностики лейкозов. Лабораторная и инструментальная диагностика лейкозов

Острый лейкоз - опухоль, состоящая из молодых недифференцированных кроветворных клеток, с обязательным началом в красном костном мозге. Для острых лейкозов характерны следующие признаки: клоновый характер (все клетки, составляющие лейкемическую опухоль, являются потомками одной стволовой клетки или клетки-предшественницы любого направления и уровня дифференцировки), опухолевая прогрессия, гено- и фенотипические (морфологические - атипизм, анаплазия; цитохимические - химическая анаплазия) особенности лейкозных клеток.

На основании морфологических особенностей лейкемических клеток в сочетании с их цитохимическими характеристиками острые лейкозы делят на две большие группы.

Острый лимфобластный лейкоз, происходящий из клеток-предшественниц лимфоидного направления дифференцировки (самая частая форма острого лейкоза у детей - 85%, у взрослых на его долю приходится 20%).

Острые нелимфобластные лейкозы, происходящие из миелоидных клеток-предшественниц (у детей они составляют 15%, у взрослых - 80% общего количества острых лейкозов).

Диагностика острых лейкозов

Для постановки диагноза «острый лейкоз» необходима чёткая морфологическая верификация - обнаружение несомненно бластных клеток в красном костном мозге. Для диагностики острого лейкоза безусловно обязательно установление классической структуры ядра бластных клеток (нежно-хроматиновой - тонкосетчатой с равномерным калибром и окраской нитей хроматина).

Изменения в периферической крови

Ценную информацию при всех гемобпастозах в первую очередь даёт цитоморфологическое изучение клеток периферической крови. При остром лейкозе всем элементам кроветворения свойственны глубокие патологические изменения. В большинстве случаев острого лейкоза развивается анемия. Анемия носит нормохромный или гиперхромный, реже гипохромный характер и углубляется по мере прогрессирования заболевания (концентрация гемоглобина снижается до 60-20 г/л, количество эритроцитов - 1,5-1,0×10 ,2 /л). Другой характерный признак острого лейкоза - тромбоцитопения (часто ниже критического уровня). На протяжении заболевания и под влиянием лечения содержание тромбоцитов подвергается циклическим колебаниям: в начале болезни оно нередко нормальное, при обострении и прогрессировании уменьшается, в период ремиссии возрастает. Общее количество лейкоцитов колеблется в широких пределах - от лейкопении до 100-300×10 9 /л (более высокие показатели фиксируют редко). Лейкоцитоз в момент первичной диагностики острого лейкоза наблюдают менее чем в трети случаев, обычно он сопровождается высоким содержанием бластных клеток. Значительно чаще при первичном исследовании крови количество лейкоцитов бывает нормальным или обнаруживают лейкопению с относительным лимфоцитозом. Обычно среди лимфоидных элементов можно выявить бластные клетки, однако возможны случаи, когда типичные бластные клетки в крови отсутствуют. Лейкопенические формы составляют 40-50% всех случаев острого лейкоза, при этом количество нейтрофилов может уменьшаться до катастрофического уровня (0,2-0,З×10 9 /л). Развитие цитопений (гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения) при остром лейкозе является следствием присущего этому заболеванию угнетению нормального кроветворения. Определённое значение в возникновении цитопений имеет и аутоиммунный цитолитический механизм, который может осложнять течение любого лейкоза.

Начавшись как лейкопенический, острый лейкоз чаще сохраняет эту тенденцию на протяжении всего заболевания. Иногда наблюдают смену лейкопении лейкоцитозом (у нелеченых больных по мере прогрессирования процесса), и наоборот (например, под влиянием цитостатической терапии). Для острого лейкоза характерно так называемое лейкемическое зияние: отсутствие переходных элементов между клетками, составляющими морфологический субстрат болезни, и зрелыми лейкоцитами.

Лейкоз, при котором в периферической крови выявляют патологические бластные клетки называют лейкемическим, а лейкоз (или фазу лейкоза) с отсутствием бластных клеток в крови - алейкемическим.

Изменения в красном костном мозге . Исследование красного костного мозга - обязательное исследование в диагностике острого лейкоза, в том числе и в тех случаях, когда диагноз острого лейкоза не вызывает сомнения уже после исследования периферической крови. Это обусловлено основным правилом онкологии - только изучение субстрата опухоли даёт основание для постановки диагноза.

В красном костном мозге в период манифестации острого лейкоза обычно преобладают бластные формы (более 60%), как правило, отмечают резкое угнетение эритроцитарного ростка и уменьшение количества мегакариоцитов с дегенеративным сдвигом в мегакариоцитограмме.

Диагностика цитопенических форм лейкоза затруднительна, так как картина крови часто напоминает таковую при апластической анемии и агранулоцитозе: анемия, лейкопения (гранулоцитопения и относительный лим-фоцитоз). Костномозговая пункция обычно решает вопросы диагностики. Исключение составляет М7 (мегакариобластный) вариант острого лейкоза при котором выраженное развитие фиброза костного мозга не позволяет получать полноценный пунктат (клеточность низкая, существенная примесь периферической крови). Важный диагностический метод при данной форме острого лейкоза - трепанобиопсия кости. Гистологическое исследование срезов кости позволяет установить выраженную бластную гиперплазию красного костного мозга.

Диагноз острого лейкоза может быть поставлен в следующих случаях.

Бластные клетки составляют не менее 30% среди всех клеточных элементов красного костного мозга;

При преобладании в костном мозге эритрокариоцитов (более 50%) бласты составляют не менее 30% среди неэритроидных клеток (при остром эритромиелозе).

В костном мозге преобладают морфологически характерные гипергранулярные атипичные промиелоциты (острый промиелоцитарный лейкоз).

В других, более редких, случаях обнаружение 5-30% миелоидных бластов среди всех клеток костного мозга позволяет говорить о диагнозе миелодиспластического синдрома, а именно о рефрактерной анемии с увеличенным содержанием бластов (ранее эта форма миелодиспластического синдрома называлась малопроцентным острым лейкозом). При установлении лимфоидной природы бластных клеток приходится исключать злокачественную лимфому в стадии генерализации. В настоящее время используют ФАБ-классификацию миелодиспластического синдрома.

ФАБ-классификация миелодиспластического синдрома

Форма миелодиспла стического синдрома	Критерии
Рефрактерная анемия	<1%, моноцитов <1×10 9 /л, содержанием бластов в красном костном мозге <5% и кольцевых сидеробластов <15%
Рефрактерная анемия с кольцевыми силеробластами	Анемия с количеством бластов в периферической крови <1%, моноцитов <1×10 9 /л, содержанием бластов в красном костном мозге <5% и кольцевых сидеробластов >15%
Рефрактерная анемия с избытком бластов	Анемия с количеством бластов в периферической крови 1-5%, моноцитов <1×10 9 /л, либо с содержанием бластов в красном костном мозге 5-20%
Рефрактерная анемия с избытком бластов в стадии трансформации в острый лейкоз	Анемия с количеством бластов >5% в периферической крови или >20%, но менее 30% в красном костном мозге, или наличие палочек Ауэра в бластах в периферической крови или красном костном мозге
Хронический миело-монобластный лейкоз	Количество бластов в периферической крови <5%, моноцитов >1×10 9 /л; содержание бластов в костном мозге <20%

Трепанобиопсия необходима при дифференциальной диагностике острого лейкоза и лимфосаркомы. При остром лимфобластном лейкозе инфильтрация бластными клетками бывает диффузной, для лимфосаркомы более характерно гнёздное расположение бластных клеток на фоне сохранённой гемопоэтической ткани.

Для идентификации той или иной формы лейкоза при выявлении повышенного содержания бластных клеток в красном костном мозге можно использовать алгоритм диагностики острых миелоидных лейкозов и миелодиспластического синдрома, предлагаемый учёными ФАБ-группы.

Лейкоз КРС - хроническая инфекционная болезнь опухолевой природы, основной признак которой - злокачественное разрастание клеток кроветворных органов с нарушением их созревания, благодаря чему происходит диффузная инфильтрация органов этими клетками или появляются опухоли.

Лейкозы животных диагностируют почти во всех странах мира. Наиболее широко они распространены в США, ряде стран центральной Европы, Дании, Швеции и странах ближнего Востока.

В нашей стране возникновение лейкоза связано с завозом племенного скота в 1940, 1945 – 1947 гᴦ. из Германии в хозяйства Западной Сибири, Московской, Ленинградской, Калининградской областей, а также Украины, Латвии и Литвы. В дальнейшем лейкоз распространился в Таджикистан, Псковскую, Новгородскую области.

В естественных условиях ВЛКРС распространен среди КРС, овец, зебу и буйволов.

Вирус лейкоза КРС (ВЛКРС) относится к семейству Retroviridae, роду ретровирусов лейкоза КРС и Т-клеточного лейкоза человека. ВЛКРС обладает выраженной антигенной активностью и индуцирует синтез ВНА и КСА. ГА свойства. ВЛКРС агглютинирует только эритроциты мышей

Диагноз на лейкоз ставят на основании эпизоотологических данных, клинических признаков, патологоанатомических изменений и результатов лабораторных исследований, которые включают гематологические и гистологические, а также серологические исследования.

Основные характеристики некоторых ретровирусов

Все формы лейкоза характеризуются увеличением в различной степени лимфоузлов. При лимфолейкозе они увеличены равномерно, не сращены с окружающими тканями, капсула снимается легко, на разрезе узлы серо-белого цвета͵ сочные и саловидные. Лимфоузлы при лимфогранулематозе, лимфосаркоме и гистиоцитарной саркоме бугристые, капсула сращена с паренхимой, на разрезе часто обнаруживают кровоизлияния и некрозы; в органах брюшной, тазовой полостей, на серозных оболочках отмечают опухолевые разрастания узлов в виде конгломератов серо-белого, желто-серого цвета. Селезенка при лимфоидном и миелоидном лейкозах увеличена. При первых 2-х формах она буро-красного цвета с четко выраженной красной и белой пульпой за счёт гиперплазии фолликулов. В более поздней стадии болезни граница между белой и красной пульпой стерта. При миелоидном лейкозе селезенка красно-малинового цвета͵ фолликулы плохо заметны, а в отдельных участках отсутствуют, ткань рыхлой консистенции с кровоизлияниями. При лимфоретикулосаркоме селезенка не увеличена. При всех формах лейкоза отмечают очаговые или диффузные разрастания серо-белого или серо-розового цвета в печени, почках, толще сердечной мышцы, органах пищеварения, матке, скелетных мышцах, диафрагме и других органах.

Взятие и подготовка материала . Для гематологического исследования кровь берут из времной вены в пробирки с антикоагулянтом - 10 %-ном р-ром динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА, трилон Б) из расчета 0,02 мл р-ра на 1 мл крови. Не разрешается брать кровь от животных за 15 дней до отела и 15 дней после него. Важно заметить, что для серологического исследования кровь берут от животных в возрасте 6 мес и старше. В лабораторию в термосе со льдом направляют 5-6 мл сыворотки. Для гистологического исследования кусочки пораженных органов (селезенки, лимфоузлов, грудной кости, печени, почек, легких, сердца и правого ушка сердечной мышцы, стенки сычуга, матки и скелетных мышц) посылают в свежем виде в термосе со льдом или в 10%-ном р-ре формалина.

Онкологические заболевания, источником которых является кроветворная ткань, носят общее название гемобластозы. Они, в свою очередь подразделяются на гематосаркомы и лейкозы. При лейкозе неопластический процесс первично затрагивает костный мозг, а при гематосаркоме обнаруживаются очаги злокачественного кроветворения в других органах. Это заболевание способно поражать все возрастные группы, в том числе детей и молодых людей.

Какие существуют виды лейкоза?

Итак, лейкоз представляет собой злокачественную опухоль, которая поражает костный мозг. Причем, на настоящий момент не подвергается сомнению клоновая природа этого заболевания. Это значит, что все опухолевые клетки являются клонами одной мутировавшей клетки. Причем, они утрачивают дифференцировку, а, следовательно, все эти клетки не способны выполнять нормальную функцию.

Также опухолевые клетки имеют способность к нерегулируемой пролиферации, то есть бесконтрольно размножаются, постепенно заполняя собой весь костный мозг и подавляя другие ростки кроветворения. После этого происходит метастазирование во внутренние органы, где формируются дочерние солидные опухоли. Это, в свою очередь, нарушает нормальное функционирование органа.

Еще в середине девятнадцатого века в гематологии была принята классификация лейкозов, которая до сих пор не утратила своей актуальности. Согласно этой системе все лейкозы были разделены на две большие группы – острые и хронические. Причем, это разделение не зависит от характера течения заболевания, а определяется тем, на каком этапе кроветворения происходит сбой.

Так, если поражаются ранние и менее дифференцированные клетки, или бласты, то лейкоз принято называть острым. А если происходит злокачественная трансформация на этапе созревающих клеток крови, то лейкоз считается хроническим.

Кроме того, в зависимости от пораженного ростка кроветворения выделяют:

Миелобластный лейкоз.
Миеломонобластный лейкоз.
Монобластный лейкоз.
Острый эритромиелоз.
Мегакариобластный лейкоз.
Лимфобластный лейкоз.
Промиелоцитарный лейкоз.
Плазмобластный лейкоз.
И, наконец, наиболее злокачественный – острый недифференцируемый лейкоз.

Все эти разновидности лейкоза можно точно диагностировать лишь при микроскопии биоптата костного мозга.

Клиническая диагностика лейкоза

Клиническая диагностика лейкоза основана на симптоматике и проявлениях заболевания, которые оценивает доктор, проводя расспрос и первичный осмотр пациента. При этом клиницисты для удобства постановки диагноза и выбора метода лечения выделяют следующие этапы заболевания.

В зависимости от стадии развития процесса выделяют начальный период, когда симптоматика скрыта или минимальная, но лейкоз уже начинает развиваться. Далее наступает стадия развернутых клинических проявлений, когда признаки неопластического процесса проявляются с полной силой. И, наконец, следует ремиссия при успешном лечении или терминальная стадия, когда пациент погибает.

Основные симптомы, на которые следует обратить врачу на начальной стадии, сводятся лишь к постоянной слабости, сонливости, потливости. Эти признаки неспецифичны и могут быть просто проявлением нейро-циркуляторной дистонии. Однако, при предъявлении подобных жалоб, следует соблюдать принцип онконастороженности и проводить больному обследование хотя бы в пределах клинического минимума:

Клинический анализ крови.
Общий анализ мочи.
Стандартный биохимический анализ крови (билирубин, креатитнин, холестерин).
Глюкоза крови.
Электрокардиография.
Флюорография.

На начальной стадии в крови часто обнаруживается анемия легкой степени и повышение СОЭ.

Когда начинается стадия развернутых клинических проявлений, то диагностика острого лейкоза не представляет больших трудностей. Часто пациенты отмечают кровоточивости десен, появление мелких кровоподтеков, носовые кровотечения. Это связано с тем, что блокируется мегакариобластный росток кроветворения, в результате которого образуются тромбоциты. Именно эти клетки крови отвечают за остановку кровотечения.

Кроме того, могут отмечаться высокая лихорадка и инфекционные осложнения. Наиболее распространенным из них является язвенно-некротическая ангина. Это связано с тем, что в процесс вовлекаются лейкоциты – клетки крови, ответственные за иммунную реакцию. Фактически, организм больного лейкозом оказывается беззащитен перед инфекционными агентами.

Одними из первых начинают появляться признаки тяжелой анемии – головокружение, бледность и сухость кожных покровов. Это еще более усугубляется при кровотечениях. Могут отмечаться частые обморочные состояния.

В связи с бурным развитием клона опухолевой предшественницы, злокачественные клетки быстро заполняют собой полость костного мозга. У человека костный мозг находится в трубчатых костях, грудине, костях таза и ребрах. Поэтому могут появляться распирающие боли в самих костях, а также ломота в суставах.

Лабораторная диагностика лейкоза

Конечно, при наличии перечисленных симптомов, пациент обязательно нуждается в полном и всестороннем обследовании. Однако наибольшую ценность в плане окончательного установления диагноза имеют клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и морфологическое исследование биоптата костного мозга.

В клиническом анализе крови будут отмечаться снижение количества эритроцитов и гемоглобина, а также тромбоцитов. Острый лейкоз, диагностика которого часто начинается с подобного обследования, характеризуется наличием большого количества бластных клеток в капиллярной крови. Причем, именно при остром лейкозе отмечается присутствие бластов и дифференцированных клеток, в то время как промежуточные звенья дифференцировки отсутствуют. Также характерно увеличение времени свертывания и кровотечения и повышение СОЭ.

Но все же основным способом лабораторной диагностики лейкозов остается на протяжении многих лет исследование костного мозга. Его можно получить путем трепанобиопсии. Эта процедура подразумевает взятие пробы костного мозга из крыла подвздошной кости. Манипуляция эта довольно болезненна и проводится под местной анестезией. При этом большой и длинной иглой или троакаром, который вводится в костномозговую полость, отсасывается небольшое количество костного мозга. Эта ткань затем подвергается специальному окрашиванию и микроскопии. Далее в процентном соотношении подсчитываются все кроветворные клетки. При остром лейкозе содержание бластных клеток, как правило, составляет не менее 10-20%.

Как видно, лабораторная диагностика лейкозов сложна, особенно на ранних стадиях развития заболевания. Поэтому в качестве скринигового метода, который требует минимальных затрат и применим в широкой практике для обследования больших групп населения, может выступать сокращенный анализ крови. Его также часто в клинической практике называют «тройка». При этом определяют всего три показателя: гемоглобин, лейкоциты и СОЭ. А при выявлении отклонений от нормы необходимо более тщательное обследование. Часто при лейкозах уже на этом этапе отмечают резкое увеличение количества лейкоцитов, ускорение СОЭ и снижение гемоглобина. Такая диагностика по анализу кровиприменима для ежегодного обследования населения.

Т-клеточный фенотип представлен редко встречающимся Т-клеточным вариантом.

В клиническом и прогностическом плане очень важно установить принадлежность лей кемических клеток к Т- или В-фенотипам, так как у Т-клеточных форм хронического лимфолейкоза течение более агрессивное и они трудно поддаются лечению.

Наиболее характерный вариант течения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) - лейкеми-ческий (число лейкоцитов от 10,0 до 150,010 9 /л). Однако в ряде случаев ХЛЛ, доказанный стернальной пункцией, от начала и до конца болезни протекает с лейкопенией (1,5- 3,0-10 9 /л). При развернутой картине лимфолейкоза содержание лимфоцитов доходит до 80 % и даже 99 % (при более тяжелом течении). Большинство клеток представлены зрелыми лим фоцитами, часто их микро- и мезогенерациями, но могут обнаруживаться пролимфоциты (5-10 %), реже - единичные лимфобласты. Увеличение содержания этих форм обычно свидетельствует об обострении процесса. Характерным для ХЛЛ является присутствие в мазках крови клеточных теней (тени Боткина-Гумпрехта); нередко встречаются также клетки Риде- ра (лимфоциты, имеющие почкообразное или двудольчатое ядро). Красная кровь в началь ной стадии заболевания страдает мало, однако с течением времени развивается анемия, возможны аутоиммунные гемолитические кризы, связанные с образованием антител против собственных эритроцитов. Тромбоцитопения обычно появляется тогда, когда в костном мозге обнаруживают массивную лимфоидную инфильтрацию. Однако в ряде случаев тромбоцитопения возникает рано, что обусловлено тем же иммунологическим механизмом, что и развитие гемолитической анемии и лейкопении. В пунктате костного мозга преобладают лимфоциты, содержание гранулоцитов и эритронормобластов резко снижено. В тяжелых случаях уже с самого начала болезни костный мозг содержит до 50-60 % лимфоцитов. В более поздних стадиях, а также в терминальной фазе болезни тотальная лимфатическая метаплазия костного мозга (95-98 %). При появлении аутоиммунной гемолитической анемии картина пунктата может меняться, так как в ответ на гемолиз увеличивается количество эритроидных клеток. По диагностической ценности стернальная пункция превосходит био псию и пункцию лимфатического узла, при которой характер гиперплазии лимфоидной ткани не всегда можно установить. Признаки опухолевой прогрессии с выходом патологических клеток из-под контроля цитостатических препаратов могут не наблюдаться на протя жении всей болезни. Терминальный бластный криз развивается редко (в 1-4 % случаев), чаще отмечается выраженный опухолевый рост лимфатических узлов (но и этот переход сравнительно редок при ХЛЛ). Терминальная стадия характеризуется инфекционными ос ложнениями, иммунным истощением, геморрагическим синдромом и анемией.

При Т-клеточном варианте ХЛЛ лейкемические лимфоциты имеют полиморфные урод ливые ядра, грубый хроматин, в некоторых клетках крупные азурофильные гранулы. Такие клетки при цитохимическом исследовании характеризуются высокой активностью кислой фосфатазы, альфа-нафтилацетатэстеразы; по иммунологическим параметрам они чаще всего имеют фенотип CD 4+, CD 8-, реже CD 4+, CD 8+ и крайне редко CD 4-, CD 8+. Течение забо левания чаще быстро прогрессирующее, с возможным переходом в бластный криз, но возможно и доброкачественное.

Предложено несколько классификаций хронического лимфолейкоза по стадиям развития заболевания. В классификации RAI (1975) выделяют нулевую стадию только с лимфоцитозом в крови и костном мозге, и последующие 4 стадии, отражающие распространение процесса по лимфатическим узлам, селезенке и печени. К последним стадиям относятся процессы с цито- пенией (анемией, тромбоцитопенией) независимо от лимфатической инфильтрации органов.

RA 1 -классификация хронического лимфолейкоза

Стадия0. Лимфоцитоз в периферической крови >15,010 9 /л, в костном мозге >40 %.

Стадия I . Стадия 0 с увеличением лимфатических узлов.

СтадияИ. I с гепато- и/или спленомегалией. Стадия III . Стадия 0 с увеличением лимфатических узлов - или без стадии I или II с анемией (НЬ < НО г/л). Стадия IV . Стадия 0 с или без стадии I , II , III , с тромбопенией (тромбоциты < 100,0- 10 9 /л).

По Международной системехронический лимфолейкоз делится на стадии А, В и С. Первые две стадии соответствуют процессу, распространенному по трем (А) и более (В) лимфатическим полям - лимфатические узлы всех периферических групп, селе зенка, печень, а третья (С) - процессу с цитопенией (анемия, тромбоцитопения).

Международная классификация хронического лимфолейкоза

A. Лимфоцитоз в периферической крови >4,010 9 /л, в костном мозге >40 %. Гемоглобин
100 г/л, тромбоциты > 100,0-10 9 /л, распространение процесса - до двух регионов уве
личенных лимфатических узлов (шейные, подмышечные, паховые, печень, селезенка).

B. Гемоглобин > 100 г/л, тромбоциты >100,0 х 10 9 /л, распространение процесса - более
трех областей увеличенных лимфатических узлов.

C. Гемоглобин < 100 г/л и/или тромбоциты < 100,010 9 /л, независимо от регионов уве личенных лимфатических узлов.

При пролимфоцитарном лейкозе в периферической крови и костномозговом пунктате преобладают (более 55 %) пролимфоциты. Патологические клетки у 75-80 % больных имеют В-клеточный фенотип, которые по своим иммунологическим характеристикам явля ются более зрелыми лимфоидными элементами, чем лимфоциты при типичном В-ХЛЛ. У 20-25 % больных клетки имеют Т-клеточный фенотип, в таких случаях заболевание проте кает более тяжело, с выраженным лейкоцитозом, быстро прогрессирует, терапия малоэф фективна.

Для волосатоклеточного лейкоза характерны анемия, лейкопения и тромбоцитопения. Сублейкемические, и особенно лейкемические, формы встречаются редко. В периферичес кой крови увеличено количество лимфоцитов, среди которых встречаются клетки с отрост- чатой, ворсистой цитоплазмой («волосатые»), дающие высокую активность кислой фосфата зы, неингибирующейся тартратом натрия. В пунктате костного мозга лимфоидная пролифе рация. Заболевание течет медленно, часто наблюдаются инфекционные осложнения. Лейкемические клетки при волосатоклеточном лейкозе в большинстве случаев относятся к В-фенотипу, в отдельных случаях они несут маркеры В- и Т-клеток.

Миеломная болезнь

Миеломная болезнь (плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Калера) - опухолевое заболевание кроветворной системы, характеризующееся злокачественным разрастанием плазматических клеток. Плазматические клетки в норме участвуют в гуморальном иммунитете, в образовании иммуноглобулинов. Патологически измененный клон плазматических клеток при миеломной болезни усиленно производит однородный (моноклоновый) белок параиммуноглобулин (парапротеин), при наличии которого не только увеличивается количество общего белка в крови, но и нарушается иммунная защита организма. Происходит выделение парапротеина с мочой (белок Бенс-Джонса).

Лабораторная диагностика

При миеломной болезни поражается главным образом костный мозг, развивается синдром белковой патологии и дефицита антител, парапротеинемический нефроз.

Костный мозг. В пунктате костного мозга большое количество плазматических клеток (более 15 %) с признаками атипизма, которые назы- вают миеломные клетки. Это атипичные плазмобласты.

Морфология миеломных клеток . Для них характерна значительная вариабельность морфологических особенностей (величина, форма, окраска). Крупные клетки с выраженной базофилия и вакуализациею цитоплазмы, с одним или несколькими ядрами нежно-сетчатой структуры, содержащие 1-2 нуклеолы.

Картина крови. В начале заболевания изменения в крови отсуствуют. Они появляются с прогрессированием заболевания.

Вариант течения: сублейкемические (10 × 109/ л - 11 × 109 / л) или

лейкопенические (3,2 × 109 / л - 4 × 109 / л). У части больных -

ется нейтропения с относительным лимфоцитозом. Нередко моноцитоз

и единичные плазматические клетки.

Характерная нормохромная анемия, количество ретикулоцитов в норме.

СОЭ постоянно ускоренная до 80 - 90 мм / час.

Специфические лабораторные показатели:

1. Синдром белковой патологии. При миеломной болезни проявляется в виде гиперпротеинемии (повышение количества общего белка), гиперглобулинемии (содержание глобулинов повышается за счет парапротеина), наличие в крови патологического иммуноглобулина - парапротеина; наличии в моче белка Бенс-Джонса (парапротеина в моче).

2. Синдром дефицита антител. При миеломной болезни количество нормальных иммуноглобулинов снижена.

3. Парапротеинемический нефроз. Характеризуется постоянной протеинурией, цилиндрурией, возможна микрогематурия.

Лимфогранулематоз

Лимфогранулематоз - опухолевое заболевание из группы гемобластозов. Впервые заболевание описано английским врачом Ходжкина в 1832 г., возникает в любом возрасте, чаще болеют мужчины (в возрасте 16 - 30 лет и старше 50 лет). Лимфогранулематоз - злокачественная опухоль лимфатической ткани, развивается из лимфоидных клеток.

Заболевание характеризуется разнообразием клинических симптомов, обусловленных поражением лимфатических узлов, различных органов и особенностями иммунологических реакций.

Основным симптомом является увеличение лимфатических узлов: подчелюстных, шейных, надключичных, реже – паховых. Кроме того, существует симптом интоксикации (в начале болезни) высокая температура тела до 39 - 40 ° С, потливость, вялость, слабость, уменьшение веса, отсутствие аппетита, иногда зуд кожи.

Лабораторная диагностика. Для лимфогранулематоза харак ¬ терный развитие специфической гранулемы, которая является морфологическим субстратом этого заболевания и чаще всего возникает в лимфоузлах, но может развиваться и во внутренних органах, чаще в селезенке. В состав лимфогранулемы входят специфические клетки - Березовского-Штернберга, а также их одноядерные предшественники - клетки Ходжкина.

Диагноз заболевания устанавливается благодаря обнаружению клеток Березовского-Штернберга в пунктате лимфатического узла, селезенки или костного мозга.

Морфология клеток Березовского-Штернберга. Размеры в пределах 40 - 80 мкм, клетка круглой формы, форма ядра круглая, бобоподибна, лапчата, размещения ядра центральное или ексцен ¬ ческого. В ядрах четко видно нуклеолы (1 - 2), реже (5 - 8).

Зрелые клетки Березовского-Штернберга, как правило, мес ¬ тять несколько ядер. Характерно наличие клеток с двумя одинаковыми по размеру и форме ядрами, которые являются зеркальным отражением друг друга. В ядрах обнаруживают по одной достаточно крупной нуклеолы. Цитоплазма клеток Березовского-Штернбергабазофильная.

Морфология клеток Ходжкина.

Клетки Ходжкина одноядерные, меньших размеров. Ядро округлой формы, расположенное по центру, имеет 2 - 3 крупных нуклеолы. Цитоплазма неширокая, базофильная, интенсивно окрашена.

Клетки Березовского-Штернберга (темные стрелки), клетка Ходжкина (светлая стрелка)

Лимфома Ходжкина: гигантская мононуклеарных клеток с большим ядром и широкой цитоплазмой (клетка Ходжкина) окруженная малыми и средними лимфоцитами.

Л имфома Ходжкина : Клетка Березовского-Штернберга (гигантская двуядерная клетка) окруженная малыми и средними лимфоцитами.

Картина крови у большинства больных характеризуется закономерными изменениями.Количество лейкоцитов чаще в норме или на верхней границе нормы, реже незначительный лейкоцитоз (10 × 109 / л - 12 × 109 / л). У части больных развивается лейкопения. В крови нейтрофилез с резким сдвигом влево (до метамиелоцитов и миелоцитов) - частый признак лимфогранулематоза. Наблюдается моноцитоз (в начале болезни), лимфоцитопения (на поздних стадиях болезни), эозинофилия (в 3 – 5 % больных).

У большинства пациентов имеется нормохромная или гиперхромная анемия, тромбоцитоз (до 400 × 109 / л). СОЭ ускорена (30 - 40 мм / ч) в начале болезни, в терминальной стадии заболеванийния - до 80 мм / час.

В гематологии существует понятие о гемобластозах - опухолях, ис-ходящих из кроветворной ткани. Гемобластозы включают лейкозы и гемато-саркомы. Лейкозы - это гемобластозы с первичным опухолевым поражением костного мозга. Гематосаркомы - формы с первичным местным опухолевым ростом, вне костного мозга, это солидные опухоли, состоящие из бласт-ных клеток кроветворной ткани.

Лейкоз - это системное заболевание кроветворной ткани, возникаю-щее из кроветворных клеток и обязательно поражающее костный мозг. В настоящее время опухолевая природа лейкозов не вызывает сомнения, и для большинства лейкозов установлена их клоновая природа. Выявлено, что все опухолевые клетки представляют собой клон, то-есть потомство одной изменённой клетки, которое затем распространилось и метастазиро-вало по всей кроветворной системе. Источником опухолевого роста явля-ется ближайшее потомство (клон) родоначальной - стволовой клетки кроветворения. Способность к метастазированию определяет системный ха-рактер процесса, причём основным местом распространения этих опухолвых клеток является костный мозг вследствие чего вытесняются клетки нор-мального кроветворения.

Этиология лейкозов остаётся невясненной. Как пишет А.И.Воробьёв: "Поаытки найти какую-то одну причину или группу однотипных причин опу-холей человека по своей бедности могут конкурировать разве что с поис-ками Атлантиды". Для отдельных лейкозов уже найдены некоторые факторы, способствующие раскрытию их этиологии. Так, отрыв длинного плеча хро-мосомы из 22 пары и перенос этого участка на одну из больших хромосом 9 пары встречаются почти во всех клетках костного мозга у больных хро-ническим миелолейкозом. Патологическая хромосома из 22 пары с укоро-ченным длинным плечом названа филадельфийской по имени города, где она была открыта в 1959 году Ноуэлом и Хангерфордом. Подобные транслокации хромосом происходят, как правило, под воздействием ионизирующей радиа-ции, так что эти факты подтверждают мутационную природу (чаще всего радиационную) хронического миелолейкоза. После взрыва ядерной бомбы в Японии случаи хронического миелолейкоза и острого лейкоза встречаются в 7 раз чаще, чем в других странах.

Хромосомные нарушения при остром лейкозе носят характер анеуплои-дии - изменения числа хромосом в опухолевой клетке, а не структуры, как при хроническом миелолейкозе. Своеобразная форма острого лейкоза, встречающегося главным образом в Африке,- лимфома Беркитта, обнаружи-вает эпидемические вспышки, дающие основание думать о её вирусной при-роде. Таким образом, в развитии острого лейкоза имеют место разные причины: ионизирующая радиация, генетические нарушения, не исключает-ся роль вирусов.

Хронический лимфолейкоз не обнаруживает зависимости от воздейс-твия мутагенных факторов, включая и ионизирующую радиацию, но имеет отчётливую связь с этническими особенностями. Хронический лимфолейкоз редко диагностируется у некоторых племён и народов.

В настоящее время при отсутствии этиотропной терапии лейкозов осуществляется патогенетическая их терапия, которая позволяет в неко-торых случаях говорить об излечении больных некоторыми видами лейко-зов. Более чем 3-5-летние наблюдения за больными острым лимфобластным лейкозом детьми, находящимися в состоянии полной ремиссии, показывает, что существует принципиальная возможность ликвидации опухолевых клеток даже при их широком распространении по кроветворной системе.

У человека красный костный мозг содержится во всех трубчатых кос-тях, черепе, рёбрах, грудине, ключице, лопатке, позвоночнике, костях таза. Имеются 2 типа клеток в костном мозге: ретикулярная строма и паренхима. Кроветворение - это серия клеточных дифференцировок, приво-дящая к возникновению зрелых клеток периферической крови.

Современная схема кроветворения. Современные представления о кро-ветворении были заложены в 20-е годы А.А.Максимовым. В нашей стране наиболее распространённой схемой кроветворения была схема И.А.Кассирс-кого и Г.А.Алексеева. Однако, в этой схеме самой гипотетической была её верхняя часть, то-есть клетка - родоначальница кроветворения. Ис-пользуемая в настощее время схема кроветворения была предложена

И.Л.Чертковым и А.И.Воробьёвым в 1973 году.

Все клетки крови были разделены на 6 классов.

1 класс клеток составляют стволовые кроветворные клетки, коли-чественное содержание которых в кроветворной ткани не превышает долей процента. Эти клетки обеспечивают стабильное кроветворения и его восс-тановление после возмущающих воздействий. Стволовая клетка - единс-твенная, способная к самоподдержанию в течение длительного времени, большего, чем продолжительность жизни индивидуума. Стволовые клетки полипотентны и способны дифференцироваться по всем росткам кроветворе-ния. Не исключается, что и лимфопоэз имеет в качестве исходного звена ту же стволовую клетку. Итак, стволовыми названы такие клетки, которые обладают и способностью к неограниченному самоподдержанию, а также способностью к пролиферации и дифференцировке.

Для ретикулярных клеток, фибробластов и эндотелиальных клеток, по-видимому, существуют свои клетки-предшественники. Диаметр стволовой клетки 8-10 мкм, форма клетки круглая или неправильная. Ядро чаще го-могенное, круглое или почкообразное, обычно видны 1-2 больших ядрышка. Ободок светлоголубой цитоплазмы узок, зернистости не содержит. 65% стоволовых клеток дифференцируется по эритроидному пути, 30% - по мие-лоидному и 5% - по мегакариоцитарному.

2 класс клеток - класс полипотентных клеток- предшественников, которые способны к пролиферации и дифференцировке: клетки-предшест-венники Т-лимфоцитов, колинеобразующая клетка культуры служит исходным звеном гистогенеза клеток двух линий: гранулоцитов и моноцитов.

3 класс - класс бипотентных клеток-предшественников типа эритро-поэтинчувствительной и тромбопоэтинчувствительной клетки. Эти три класса являются морфологически недифференцируемыми клетками.

4 класс - унипотентные клетки-предшественники, которые способны дифференцироваться только в направлении одного ростка кроветворения. Эти клетки морфологически распознаваемы. Их называют бластами (по структуре ядра), которые начинают отдельные ряды гемопоэза: плазмоб-ласт, лимфобласт, монобласт, миелобласт, эритробласт, мегакариобласт.

5 класс - класс созревающих клеток.

6 класс - класс зрелых клеток с ограниченным жизненным циклом.

Таким образом, термин недифференцируемые бласты (клетки первых 3 классов) заменил старое название гемоцитобласты. В современной гема-тологии широко применяются цитохимические методы исследования, которые позволяют идентифицировать различные типы клеток крови, степень их зрелости, принадлежность к тому или иному кроветворному ряду.

Классификация лейкозов. В 1857 году Фридрих разделил все лейкозы на острые и хронические. В основу деления был положен морфологический принцип: группу острых лейкозов объединяет общий признак - субстрат опухоли составляют молодые клетки - недифференцируемые клетки первых 3 классов или 4 класс - бласты. Острый лейкоз из морфологически недиффе-ренцированных клеток первых 3 классов называют недифференциремым ост-рым лейкозом. Если опухоль возникает из клеток 4 класса, то его назы-вают по обозначению клетки 4 класса. В группу хронических лейкозов входят дифференцирующиеся опухоли системы крови, основной субстрат ко-торых составляют созревающие и зрелые клетки. Длительность заболевания не влияет на выделение острого и хронического лейкоза, хотя чаще ост-рые лейкозы характеризуются более короткой продолжительностью жизни, а хронические - значительно большей. В то же время при современной ци-тостатической терапии встречаются случаи длитеьного течения острого лейкоза (годы). Напротив, может быть быстрое по срокам течение хро-нических лейкозов.

Уже в начале 20 века острый лейкоз стали подразделять на лимфоб-ластный и миелобластный варианты. Это деление было прежде всего связа-но с наличием или отсутствием фермента миелопероксидазы. Затем в 1964 году в Кэмбридже была создана комиссия по выработке общей классифика-ции острого лейкоза. В её основу была положена морфологическая харак-теристика. В настоящее время в основу классификации острого лейкоза положена цитохимическая характеристика. Острый лейкоз из морфологичес-ки недифференциорованных клеток первых 3 классов называют недифферен-цируемым острым лейкозом. Если опухоль возникает из клеток 4 класса, то его называют по обозначению клетки 4 класса: миелобластный, миело-монобластный, монобластный, промиелоцитарный, острый эритромиелоз, ме-гакариобластный, лимфобластный, плазмобластный, недифференцируемый острый лейкоз.

Диагностика острого лейкоза . Как было сказано выше, острый лейкоз

Злокачественная опухоль кроветворной ткани, морфологическим субстра-том которой являются трансформированные бластные клетки, соответствую-щие родоначальным элементам одного из ростков кроветворения. Постанов-ка диагноза острого лейкоза может быть только морфологической. С этой целью производится стернальная пункция, и лишь резко повышенный про-цент клеток первых 3 классов или клеток 4 класса позволяет поставить диагноз острого лейкоза. Обычно, процент клеток первых 4 классов при остром лейкозе составляет несколько десятков процентов, иногда этот процент равняется 10-20%, это малопроцентная форма острого лейкоза. Если процент бластных клеток ниже этих цифр, можно сделать трепаноби-опсию - исследование костного мозга, взятого из крыла подвздошной кос-ти. При трепанобиопсии обнаруживают скопления молодых клеток в значи-тельном количестве. Если и в этом случае диагноз сомнителен, то следу-ет повторить анализ через 3-4 недели.

В периферической крови при остром лейкозе имеет место разрыв, провал между бластными клетками и зрелыми элементами с отсутствием в миелограмме промиелоцитов и миелоцитов, так называемый hiatus leucemi-cus.

Стадии острого лейкоза: начальная стадия, развёрнутый период (первая атака, рецидив), ремиссия (полная или частичная), выздоров-ление, рецидив острого лейкоза (с указанием какой по счёту) и терми-нальная стадия.

Имеющиеся в настоящее время сведения о начальной стадии острого лейкоза скудны, об этой стадии можно судить лишь ретроспективно. У больных отмечается прогрессивно нарастающая слабость, потливость.

Диагноз может быть поставлен при случайном анализе крови или в фазе разгара заболевания. При развёрнутой клинической симптоматике у больных наблюдается высокая температура, ознобы, головокружения, боли в костях, суставах, анорексия, кровоточивость дёсен. У 55-70% лиц в дебюте заболевания имеет место геморрагический синдром с кровотечения-ми любой локализации и появлением геморрагий на коже, что связано с тромбоцитопенией. При угнетении гранулоцитарного ростка отмечается яз-венно-некротическая ангина, подъём теипературы.

В анализах крови имеет место умеренная анемия, количество лейко-цитов может быть повышенным, нормальным, пониженным, с бластами в пе-риферической крови, отмечается тромбоцитопения. Даже если изменения в периферической крови нечётки, то костный мозг расшифровывает диагноз: в миелограмме обнаруживается несколько десятков % бластов или 100%. Обычно увеличение селезёнки носит умеренный характер, её увеличение совпадает с другими признаками прогрессии. Значительного увеличение печени также не отмечается. Нередко появляются разрастания кожи, при этом лейкозная инфильтрация располагается и в подкожной клетчатке, об-разуя плотные, спаянные с кожей и приподнимающие её узлы. Может быть лейкозная инфильтрация лёгочной ткани и мозга.

Такая клиническая картина характерна для острого миелобластного лейкоза у взрослых.

Ознакомиться с программой диагностики и лечения лейкозов в Израиле .

Острый промиелоцитарный лейкоз несколько выделяется из группы острых лейкозов, прежде всего тем, что промиелоцит - это клетка 5 класса. Видимо, название дано не совсем правильно, и клетка относится к 4 классу, но в обычном световом микроскопе её невозможно отличить от промиелоцита. Отличается резкой злокачественностью течения, выражен-ностью геморрагического синдрома, гипофибриногенемией, быстротой тече-ния. Первым и наиболее типичным признаком заболевания является гемор-рагический синдром. Как правило, речь идёт о появлении синяков на мес-те небольших травм, о кровотечениях из дёсен. Возможно бурное начало болезни: высокая температура, геморрагии, некрозы слизистых оболочек. Почти все больные гибнут от кровоизлияния в мозг или желудочно-кишеч-ных кровотечений. При этом лейкозе патологические клетки имеют зернис-тость, морфологически сходную с зернистостью тучных клеток и базофи-лов, которые содержат гепарин. Иногда этот лейкоз называют ге-

париноцитарным или базофильноклеточным, но термин промиелоцитарный

стал традиционным и наиболее часто употребляется в клинической практи-ке. Раньше именно при этой форме описывали молниеносные формы и дли-тельность жизни больных не превышала 1 месяца. Высокая лихорадка и проливные поты изнуряют больных. В настоящее время в связи с примене-нием новых лекарственных препаратов, в частности рубомицина, увеличи-лась продолжительность жизни больных. Продолжительность жизни равняет-ся в среднем 26 месяцам, и даже описаны формы, когда продолжительность жизни составляла более 4 лет.

Острый монобластный и миеломонобластный лейкозы мало чем отлича-ются от острого миелобластного лейкоза. Также встречаются некротичес-кие поражения ротовой полости, гингивиты, часты лейкемиды кожи, увели-чена селезёнка. Особенность этого вида лейкоза состоит в том, что ре-миссии возникают реже, чем при других видах лейкоза. Средняя продолжи-тельность жизни составляет примерно 3 месяца.

Острый эритромиелоз. Встречается редко. В костном мозге резко увеличивается содержание ядросодержащих клеток красного ряда в костном мозге, сопровождающееся высоким содержанием в нём недифференцируемых бластов, или миелобластов, или монобластов.

Острый лимфобластный лейкоз. Эта форма привлекает внимание онко-логов и гематологов потому, что именно при этой форме применение комп-лексных цитостатических воздействий позволило добиться получения ре-миссии более, чем у 90% больных детей, а у многих больных ремиссии бы-ли столь продолжительными, что можно было говорить о выздоровлении де-тей. Эти данные получены учёными многих стран одновременно. Положи-тельный эффект был стабилен у детей в возрасте от 2 до 9 лет, они были хуже у детей моложе и старше этого возраста, а у лиц старше 20-25 лет различия между лимфобластным и миелобластным острым лейкозом постепен-но стираются, хотя продолжительность жизни и при этих формах выше, чем при остальных формах острого лейкоза. В 80% случаев лимфобластный лей-коз встречается в детском возрасте. Его особенность заключается в уве-личении лимфатических узлов и селезёнки.

Другой осбенностью острого лимфобластного лейкоза у детей являют-ся оссалгии, чаще всего - боли в голенях. Обычно в таких случаях у больных подозревают ревматизм. Начинает развиваться анемия. Проведён-ная пункция костного мозга подтверждает диагноз в связи с наличием лимфобластов. Эти клетки встречается и в пунктате лимфоузла и селезён-ки. В основном этот лейкоз возникает из клеток-предшественников Т-лим-фоцитов. Без терапии течение острого лимфобластного лейкоза не имеет каких-либо особенностей: нарастает угнетение нормальых ростков кро-ветворения, появляются инфекционные осложнения, геморрагии, прогресси-рует анемия. До появления метотрексата, 6-меркаптопурина и преднизоло-на продолжительность жизни больных детей составляла около 2,5-3,5 ме-сяцев, взрослых - 1,4-2 месяца. Течение каждого рецидива болезни ха-рактеризуется некоторым упорством проявления болезни по сравнению с её первым приступом. Нередко процесс метастазирует в яички и мозговые оболочки, т0-есть имеют место явления нейролейкемии. Считают, что по-давляющее большинство случаев острого лимфобластного лейкоза возникают из Т-лимфоцитов.

Существуют и случаи острого лейкоза, развивающиеся из кле-ток-предшественников В-лимфоцитов. Эта группа относится к острым плаз-мобластным лейкозам. Реже встречается острый мегакариобластный лейкоз.

В настоящее время в лейкозологии введено понятие нейролейкемия. Она встречается при всех формах острого лейкоза, а особенноо часто при остром лимфобластном лейкозе у детей, по существу нейролейкемия явля-ется метастатическим процессом,

Её клиническая картина складывается преимущественно из симптомов менингита и гипертензионного синдрома. До тех пор, пока в терапию ост-рого лейкоза не были включены препараты, вводимые эндолюмбально, ней-ролейкемию не удавалось предупредить.

Полная клинико-гематологическая ремиссия при остром лейкозе имеет следующие признаки: нормализация общего состояния больного, наличие в пунктате костного мозга не более 5% бластных клеток, а общее количест-во бластных клеток (менее 5%) и лимфоидных клеток не превышает 40%. При этом в периферической крови бластные клетки отсутствуют, состав крови близок к норме, хотя возможна умеренная лейкопения, около 1,5- 3 х 10.9/л, и тромбоцитопения до 100 х 10.9/л. Отсутствуют клинические признаки лейкозной пролиферации в печени, селезёнке и других органах. Для лимфобластного лейкоза у детей обязательна нормализация спинномоз-говой жидкости.

Выздоровлением от сотрого лейкоза принято считать состояние пол-ной ремиссии на протяжении 5 лет и более.

Частичные ремиссии представляют собой весьма разнообразные состо-яния, которые характеризуются или получением отчётливого гематологи-ческого улучшения с уменьшением процента бластных клеток в костном мозге и спинномозговой жидкости при ликвидации симптомов нейролейке-мии, а также исчезновением бластных клеток из крови.

Рецидив острого лейкоза. Может быть костномозговым (появление более 5% бластов в пунктате) или местным (внекостномозговым) с лю-бой локализацией лейкемической инфильтрации.

Терминальная стадия острого лейкоза наступает, когда все цитоста-тические средства оказываются неэффективными и даже на их фоне отмеча-ется ухудшение картины крови: нарастает гранулоцитопения, тромбоцито-пения, появляются некрозы слизистых, спонтанные кровоизлияния.

Хронические лейкозы

Классификация хронических лейкозов:

1. Хронический миелолейкоз

2. Сублейкемический миелоз

3. Эритремия

4. Хронический мегакариоцитарный

5. Хронический эритромиелоз

6. Хронический лимфолейкоз

Хронический миелолейкоз - опухоль, которая возникает из кле-ток-предшественников миелопоэза, сохраняющих способность дифференциро-ваться до зрелых форм. Субстрат опухоли составляют преимущественно гранулоциты, главным образом, нейтрофилы.

Болезнь характеризуется нарастающим нейтрофильным лейкоцитозом, нередко и гипертромбоцитозом, прогрессирующим увеличением селезёнки. Опухолевый процесс проходит две стадии: развёрнутую - моноклоновую доброкачественную и терминальную - поликлоновую злокачественную. Хро-нический миелолейкоз в развёрнутую стадию представляет собой опухоль нейтрофильного ростка кроветворения, которая практически полностью вы-теснила элементы нормального гранулоцитопоэза.

Патологический клон имеет своей родоначальницей полипотентную ге-мопоэтическую клетку, которая имеет в 22 паре вместо нормальной хромо-сому с укороченным длинным плечом. Начальные признаки болезни связаны либо с увеличением селезёнки, либо с нарастающей интоксикацией. В пер-вом случае больной обращает внимание на тяжесть в животе, появление болей в левом подреберье. В других случаях первыми симптомами являются слабость, потливость, потеря веса. Диагноз устанавливают на основании анализа крови. Это всегда лейкемический процесс, то-есть в крови при-сутствуют молодые клетки нейтрофильного ряда: увеличено содержание палочкоядерных нейтрофилов, метамиелоцитов, миелоцитов, промиелоцитов, в дальнейшем и миелобластов. В лейкоцитарной формуле повышено содержа-ние базофилов, иногда и эозинофилов - "базофильно-эозинофильная ассо-циация". Всегда нарастает лейкоцитоз, повышается содержание тромбоци-тов. Таким образом, нарастающий нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов и промиелоцитов, увеличение числа тромбоцитов, возникающие на фоне удовлетворительного состояния больного, должны на-вести на мысль о хроническом миелолейкозе.

Вместе с тем, нейтрофильный лейкоцитоз и тромбоцитоз, как извест-но, являются частыми реактивными состояниями в ответ на любой клеточ-ный распад в организме и, прежде всего, на раковую опухоль. В этих случаях говорят о лейкемоидных реакциях. Они могут возникнуть как от-ветные реакции костного мозга на раздражения продуктами белкового рас-пада, либо вследствие нарушения целостности костного мозга раковыми метастазами. Обычно диагноз ставится на основании анализа мазка пери-ферической крови. В сомнительных случаях производят стернальную пунк-цию. Обнаруживают резкое относительное увеличение гранулоцитов, соот-ношение лейкоцитов: эритроцитов достигает 10: 1 и 20: 1. Имеет место резкое снижение щелочной фосфатазы.

Развитие хронического миелолейкоза при отсутствии цитостатической терапии храктеризуется постепенным нарастанием патологических явлений: увеличивается селезёнка, усиливается тяжесть в животе, нарастает лейкоцитоз, становится выраженнее интоксикация. При достижении уровня 500 х 10.9/л и более клеток возникает реальная опасность образования лейкоцитарных тромбов в сосудах мозга, селезёнки, лёгких. Распростра-няется лейкозная инфильтрация в печени. Ранее продолжительность жизни больных хроническим миелолейкозом без цитостатической терапии в сред-нем составляла 2,4-2,6 года. Причиной смерти в этот период были прояв-ления терминальной стадии: угнетение нормальных рстков кроветворения, геморрагический синдром, инфекции, некрозы, в 70% связанные с бластным кризом.

В условиях современной цитостатической терапии картина хроничес-кого миелолейкоза отличается от описанной выше. Применение миелосана ведёт к практической нормализации состояния больных: уровень лейкоци-тов удаётся поддерживать в пределах 10-20 х 10.9/л, сохраняются ста-бильными и размеры селезёнки. С годами в периферической крови увеличи-вается содержание более молодых форм, включая промиелоциты. Это равёр-нутая стадия заболевания.

Если больной становится рефрактерным к проводимой цитостатической терапии, нарастает общая интоксикация, снижается содержание тромбоци-тов, то диагностируют терминальную стадию заболевания. Снижение тром-боцитов определяет появление выраженного геморрагического синдрома. Затем присоединяется панцитопения. Самым важным признаком этой стадии является наличие бластных клеток в костном мозге, а затем и в перифе-рической крови. Имеют место признаки миелемии: содержимое костного мозга попадает в периферическую кровь, в основном это касается ядросо-держащих клеток красного ряда и мегакариоцитов. Очаги патологического кроветворения выходят за пределы костного мозга, селезёнки, печени и образуют под кожей лейкемиды кожи. Отмечаются сильные боли в костях, инфаркты селезёнки, стойкое повышение температуры.

Обычно продолжительность жизни больного до терминальной стадии исчисляется годами, а длительной самой терминальной стадии равняется 3-6 месяцам. В крови имеются признаки бластного криза - появление в крови бластных и недифференцируемых клеток, что напоминает картину крови при остром лейкозе. Данный факт подтверждает трёхростковую при-роду хронического миелолейкоза, его возникновение на уровне клет-ки-предшественницы миелопоэза.

Эритремия. Ранее её называли болезнь Вакеза или истинная полици-темия. Заболевание представляет собой доброкачественную опухоль систе-мы крови, развивающуюся из клетки-предшественницы миелопоэза, хотя для некоторых вариантов нельзя исключить и её развитие из эритропоэтин-чувствительной клетки. В кровяном русле и сосудистом депо увеличивает-ся масса эритроцитов, при этом изменяются и их качественные характе-ристики. Так, эти эритроциты дают резко замедленную СОЭ (1-4 мм/час), иногда вплоть до отсутствия оседания эритроцитов).

Больные предъявляют жалобы на головные боли, тяжесть в голове. Иногда первым признаком болезни является покраснение лица и ладоней. Частый симптом эритремии - это кожный зуд. У больных отмечается склон-ность к тромбозам. Тромбы локализуются как в артериях конечнстей с об-разованием некрозов, так и в коронарных и мозговых артериях. Нередко имеет место повышение артериального давления. Увеличивается печень и селезёнка.

Гематологическая картина эритремии довольно характерна: увеличе-ние количества эритроцитов, а также тромбоцитов и лейкоцитов. Наблюда-ется выраженная гиперплазия клеточных элементов в костном мозге, уве-личены все ростки кроветворения, в основном - эритроидный. Как и хро-нический миелолейкоз эритремия имеет две стадии: Развёрнутую доброка-чественную и терминальную злокачественную. Следует проводить дифферци-альную диагностику с симптоматическим эритроцитозом.

Хронический лимфолейкоз . Хронический лимфолейкоз представляет со-бой опухоль лимфоидной ткани - иммунокомпетентной системы. Субстрат опухоли представлен морфологически зрелыми лимфоцитами. Болезнь харак-теризуется лейкоцитозом, обязательной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличение лимфоузлов, печени и селезёнки. Поражение иммунокомпетентной системы характеризуется склонностью к развитию ин-фекционных осложнений и частое развитие аутоиммунных (гемолитических и тромбоцитопенических) состояний.

Известно, что лимфоциты неоднородны. В 1970 году были выделены тимус-зависимые (Т-лимфоциты), которые ответственны за трансплантаци-онный иммунитет, реакции гиперчуствительности замедленного типа. Эти антигенчувствительные лимфоциты первыми реагируют на появление нового антигена.

Вторая группа - это В-лимфоциты, обнаруженные впервые в бурса Фабрициуса у птиц. Хронический лимфолейкоз может быть представлен Т-клетками и В-клетками. Однако, как правило, хронический лимфолейкоз представлен В-лимфоцитами. Их содержание в крови достигает 80-98%, тогда как количество Т-лимфоцитов снижено до 3-9%. Обнаружены лишь единичные случаи хронического лимфолейкоза, представленного Т-лимфоци-тами. Вероятнее всего, хронический лимфолейкоз возникает из клет-ки-предшественницы лимфопоэза. При этом выявляются некоторые признаки относительной доброкачественности процесса: отсутствуют нарушения в хромосомном наборе, не получено чётких данных об атипизме клеток. Па-тологические клетки при хроническом лимфолейкозе практически неотличи-мы от нормальных лимфоцитов. На протяжении значительного периода бо-лезни отсутствует опухолевая прогрессия. Кроме того заболевание можно контролировать одним цитостатическим средством на протяжении ряда лет, редко встречается и бластный криз в финале болезни.

В то же время в ряде случаев хронический лимфолейкоз, будучи дол-гое время доброкачественной опухолью, трансформируется и обретает чер-ты злокачественности, что проявляется резистентностью опухоли к разно-образной цитостатической терапии. В морфологии лимфоцитов можно обна-ружить черты атипизма, в крови появляются в большом проценте пролимфо-циты и лимфобласты. Отсутствует и связь с мутагенными факторами, что прослежено у лиц, перенёсших воздействие ионизирующей радиации. У жи-телей Хиросимы и Нагасаки, а также у лиц, получавших рентгенотерапию, участились случаи острого лейкоза, хронического миелолейкоза, но не хронического лимфолейкоза.

Заболевание длительно, иногда в течение многих лет, может проте-кать без признаков опухолевой прогрессии. Таким образом, на первых этапах эта опухоль доброкачественная, но при определённых обстоятель-ствах может дать озлокачествление: бластный криз, трансформацию в саркому.

Как было сказано выше, хронический лимфолейкоз состоит преиму-щественно из морфологически зрелых лимфоцитов, разрастающихся в кост-ном мозге, лимфатических узлах, селезёнке, печени и выбрасываемых в большом количестве в периферическую кровь. Диагноз заболевания обычно устанавливается при обнаружении повышенного количества лимфоцитов в периферической крови наряду с увеличением лимфатических узлов. В крови обнаруживаются полуразрушенные ядра лимфоцитов с остатками нуклеол - тени Гумпрехта. В сущности эти клетки лейколиза представляют собой ар-тефакт, в жидкой крови они отсутствуют. Эти клетки образуются в про-цессе приготовления мазка. Во многих тенях Гумпрехта среди глыбок хро-матина можно заметить нуклеолы. Иногда эти клетки лейколиза называют именами Боткина-Гумпрехта, хотя это название не совсем точно. Сын

С.П.Боткина С.С.Боткин описал лизированные клетки в крови при брюшном тифе, но не при хроническом лимфолейкозе. Появление подобных клеток характерно для хронического лимфолейкоза. Иногда в периферической кро-ви отмечается появление единичных пролимфоцитов, реже - единичных лим-фобластов. В пунктате костного мозга отмечается резкое увеличение лим-фоцитов. В трепанате костного мозга встречаются характерные скопления лимфоидных клеток.

Как правило, больной обращается к врачу уже при наличии увеличен-ных лимфоузлов и существенного повышения содержания лимфоцитов. Забо-левание начинается постепенно, в течение нескольких лет в крови может отмечаться лимфоцитоз до 40-50%. Постепенно начинают увеличиваться лимфоузлы на шее, в подмышечных впадинах. На поздних этапах присоеди-няются анемия и тромбоцитопения.

Происхождение хронического лимфолейкоза из клеток иммунокомпе-тентной системы, опухолевая природа этого процесса, обусловливают осо-бенности осложнений, свойственных хроническому лимфолейкозу. Эти боль-ные очень чувствительны к инфекциям бактериальной природы: ангины, пневмонии, нагноительные процессы в лёгких. Кроме инфекционных ослож-нений, хроническому лимфолейкозу свойственны иммунные конфликты, свя-занные с появлением антител против собственных нормальных клеток кро-ви. Чаще всего диагностируется аутоиммунная гемолитическая анемия: появляется желтуха, ретикулоцитоз, снижается содержание эритроцитов и гемоглобина, увеличивается селезёнка. Нередки и аутоиммунные тромбоци-топении. А.И.Воробьёв описывает также аутоиммунные состояния, касающи-еся лейкоцитов.

Терминальное состояние больного может характеризоваться нарастаю-щим истощением, тяжёлыми инфекционными осложнениями, стоматитом, ге-моррагическим синдромом и анемией, вызванными иммунными конфликтами.

"Волосатоклеточный" или ворсинчатоклеточный лейкоз представлен клетками типа В-лимфоцитов. Морфологической особенностью этих клеток является наличие ворсинчатых выступов цитоплазмы. Заболевание характе-ризуется цитопенией, лимфоузлы увеличены умеренно, печент и селезёнка достигают больших размеров. В костном мозге преобладают "волосатые" клетки.

Парапротеинемические гемобластозы

Эта группа объединяет опухолевые процессы в системе иммунокомпе-тентных клеток, осуществляющих функции гуморального иммунитета. К ней относятся три нозологические формы: плазмоцитома, миеломная болезнь, болезни тяжёлых цепей и другие.

Главной особенностью этой группы является способность опухолевых клеток синтезировать однородные иммуноглобулины или их фрагменты - па-рапротеины. Как известно, синтез антител осуществляется в норме полик-лоновой системой плазматических клеток и лимфоцитов, способных специ-фически реагировать практически с любым из возможных антигенов. При этом каждый представитель клона - одна клетка - генетически запрограм-мирована для синтеза только одного вида антител - однородного иммуног-лобулина. При парапротеинемических гемобластозах вся масса опухоли, представляющей потомство одной клетки, генотипически однородна, одно-родна и её продукция - моноклоновый иммуноглобулин. Парапротеин всегда является патологическим белком. В соответствии с современной классифи-кацией иммуноглобулинов парапротеины делятся на 5 классов: A,C,M,D и E.

Плазмоцитома (миеломная болезнь). Могут быть солитарные плазмо-цитомы, множественно-опухолевая форма, диффузно-узловая и диффузные формы. Пролиферирующие в костном мозге миеломные клетки приводят к разрушению костного мозга в плоских костях, позвоночнике, трубчатых костях.

Клинически поражения костей проявляются классической триадой Ка-лера: боли, опухоли, переломы. Специфических рентгенологических приз-наков, позволяющих отличить изменения в костях от метастазов в кости, не существует. Цитологическое исследование костного мозга выявляет специфическую картину миеломноклеточной метаплазии.

Синдром белковой патологии проявляется: гиперпротеинемией с ги-перглобулинемией, повышением СОЭ и вязкости крови, положительными оса-дочными белковыми реакциями. Миеломная нефропатия выражается упорной протеинурией, постепенно развивающейся почечной недостаточностью при отсутствии признаков нефротического синдрома: отёков, гипопротеине-мии, гиперхолестеринемии. Не характерна также гипертензия и ретинопа-тия.