Miastenia i zespoły miasteniczne. Fizjologiczne podstawy zaburzeń przewodzenia pobudzenia w synapsie nerwowo-mięśniowej Lista niezbędnych leków

Synapsy stanowią podstawę komunikacji międzykomórkowej w układzie nerwowym. W ostatnich latach ustalono, że „słabym ogniwem” w rozwoju patologii układu nerwowego jest transmisja synaptyczna, a jej zaburzenia leżą u podstaw patogenezy szeregu chorób neurologicznych i psychiatrycznych.

W szczególności patologię synaptyczną wykrywa się w prawie wszystkich NDD (Garden i La Spada, 2012), nawet przed wystąpieniem zauważalnej śmierci neuronów (Kamenetz i in., 2003; Dupuis i Loeffler, 2009). Dysfunkcja synaptyczna odgrywa kluczową rolę w rozwoju choroby Alzheimera, co doprowadziło do uznania jej za „chorobę synaptyczną” (Selkoe, 2002). W wielu pracach ostatnich lat ustalono, że w NDD dysfunkcja rozwija się nie tylko w synapsach ośrodkowych, ale także w synapsach nerwowo-mięśniowych.

Stwierdziliśmy wyraźną dysfunkcję synaptyczną na poziomie połączenia nerwowo-mięśniowego, a także inne zaburzenia układu nerwowo-mięśniowego w modelach choroby Alzheimera i stwardnienia zanikowego bocznego.

Stwardnienie zanikowe boczne jest chorobą NDD, której towarzyszy śmierć centralnych i obwodowych neuronów ruchowych, charakteryzuje się stałym postępem i prowadzi do śmierci. Częstość występowania ALS na świecie wynosi średnio 2-5 przypadków na 100 tysięcy osób rocznie. Ponadto w ostatnim czasie można zaobserwować tendencję wzrostową zachorowalności na tę chorobę we wszystkich grupach wiekowych. Obecnie powszechnie przyjmuje się, że kluczowym czynnikiem w patogenezie śmierci neuronów w stwardnieniu zanikowym bocznym jest aktywacja apoptozy.

W doświadczeniach elektrofizjologicznych na przeponie myszy transgenicznych linii B6SJL-Tg(SOD1-G93A)dl1Gur/J z modelem stwardnienia zanikowego bocznego (ALS) w przedobjawowym stadium choroby stwierdzono zmniejszenie składu kwantowego i Stwierdzono wydłużenie czasu narastania potencjału płytki końcowej, zmniejszenie intensywności ładowania FM 1- 43 w NO i przyspieszenie jego późniejszego rozładowania, a także wydłużenie czasu recyklingu pęcherzyków synaptycznych w NO. z myszami typu dzikiego. Uzyskane wyniki wskazują na istotne zaburzenie procesów neurosekrecji i recyklingu pęcherzyków synaptycznych w synapsie. Ponadto u myszy transgenicznych z modelem ALS stwierdzono wyraźne zaburzenia w elektrogenezie mięśni szkieletowych. Metodą spektrofotometryczną stwierdzono, że u myszy G93A w stadiach objawowych i przedobjawowych ALS, stężenie H 2 O 2, jednej z kluczowych reaktywnych form tlenu, w mózgu, rdzeniu kręgowym i badanych mięśniach szkieletowych nie jest znacznie różni się od tego u myszy typu dzikiego. Odkrycia poszerzają naszą wiedzę na temat mechanizmów patogenetycznych ALS i innych chorób neurodegeneracyjnych.

W badania eksperymentalne Wykazano, że w dwóch zwierzęcych modelach AD, modelu f-amyloidowym i myszach transgenicznych linii B6C3-Tg(APP695)85Dbo Tg(PSENI)85Dbo), dochodzi do dysfunkcji obwodowych struktur pobudliwych układu nerwowego. system mięśniowy. Stwierdzono, że w modelach P-amyloidowych i genetycznych AD występuje wyraźna dysfunkcja synapsy nerwowo-mięśniowej, a jednym z kluczowych mechanizmów w tym przypadku jest naruszenie parametrów recyklingu pęcherzyków synaptycznych w zakończeniu nerwu ruchowego. W dwóch modelach AD dochodzi także do zaburzenia elektrogenezy włókien mięśni szkieletowych, objawiającego się spadkiem wartości spoczynkowego potencjału błonowego. Odmienny jest jednak mechanizm zaburzeń elektrogenezy – w modelu P-amyloidu (model ostry) następuje wyraźne zahamowanie pompy sodowo-potasowej i zwiększenie przepuszczalności błony włókna mięśniowego dla kationów na skutek tworzenia się kationowo-selektywnych kanałów „amyloidowych” w błonie komórkowej włókien mięśniowych, a w modelu genetycznym AD (model przewlekły) następuje spadek aktywności i przejście do innego (niższego) stacjonarnego poziomu pracy N+ / K + -ATPaza i ewentualnie inne pompy jonowe błony włókien mięśniowych (Mukhamedyarov i in., 2011; Mukhamedyarov i in., 2014). Jednym z możliwych mechanizmów dysfunkcji włókien mięśni szkieletowych może być, co wykazano w trakcie badań, wzrost wytwarzania w tych komórkach reaktywnych form tlenu, w szczególności nadtlenku wodoru.

Istnieją dowody na dysfunkcję synapsy nerwowo-mięśniowej w modelu choroby Huntingtona – NDD, charakteryzującej się stopniowy początek w wieku 35-50 lat i połączenie postępującej hiperkinezy pląsawicowej i zaburzenia psychiczne. W modelu choroby Huntingtona na myszach transgenicznych R6/1 wykazano wzrost amplitudy i składu kwantowego potencjałów płytki końcowej przy niezmienionych parametrach spontanicznej neurosekrecji oraz braku zaburzeń wielkości i dynamiki puli recyklingowej pęcherzyków synaptycznych . Ponadto stwierdzono wzrost ekspresji kilku białek synaptycznych, w szczególności VAMP/synaptobrewiny i SNAP-25 (Rozas i in., 2011).

AP rozprzestrzenia się poprzez aktywację kanałów Na + do zakończeń nerwowych, gdzie depolaryzuje błonę komórkową, co prowadzi do otwarcia bramkowanych napięciem kanałów Ca 2+. Jony Ca 2+ wchodzące do zakończeń nerwowych powodują uwolnienie pęcherzyków zawierających ACh z błony presynaptycznej, w wyniku czego ten ostatni zostaje uwolniony do szczeliny synaptycznej. ACh następnie wiąże się z receptorami na błonie subsynaptycznej i otwiera niespecyficzne kanały kationowe. Depolaryzacja błony subsynaptycznej rozprzestrzenia się na błonę postsynaptyczną, gdzie po otwarciu bramkowanych napięciem kanałów Na + następuje AP, który szybko rozprzestrzenia się po błonie mięśniowej. ACh jest niszczona przez acetylocholinoesterazę, powstała cholina jest wychwytywana przez zakończenia nerwowe i ponownie wykorzystywana do syntezy ACh.

Zmiany patologiczne mogą dotyczyć dowolnego elementu tego procesu. Na przykład środki znieczulające miejscowo hamują bramkowane napięciem kanały Na+ neuronów, zakłócając w ten sposób przekazywanie nerwów do płytki końcowej połączenia nerwowo-mięśniowego. Kanały Ca2+ mogą być blokowane przez przeciwciała. Toksyna botulinowa inaktywuje białko synaptobrewiny, które jest odpowiedzialne za wiązanie pęcherzyków zawierających ACh z błoną komórkową, czyli za uwalnianie receptorów ACh, a także kanałów Ca 2+, które mogą być blokowane przez przeciwciała, które m.in ponadto przyspieszają internalizację i niszczenie tych receptorów. Receptory mogą być również blokowane przez kurarę, która nie wywołując własnego efektu, konkurencyjnie hamuje wiązanie ACh z receptorami.

Sukcynylocholina (chlorek suksametonium) prowadzi do przedłużonej stymulacji receptorów, przedłużonej depolaryzacji błony postsynaptycznej, powodując tym samym inaktywację postsynaptycznych kanałów Na+. Dzięki temu działaniu, podobnie jak kurara, potrafi blokować przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. W niskich stężeniach inhibitory acetylocholinoesterazy (np. fizostygmina) ułatwiają nierównomierne przekazywanie sygnału przez mięśnie, zwiększając dostępność ACh w szczelinie synaptycznej. Jednakże w dużych dawkach spowalniają transmisję nerwowo-mięśniową, ponieważ wysokie stężenia ACh i sukcynylocholiny powodują przedłużoną depolaryzację błony subsynaptycznej, inaktywując tym samym postsynaptyczne kanały Na+. Wychwyt zwrotny choliny przez zakończenia nerwowe może hamować jony Mg 2+ i hemicholinę.

Najważniejszą chorobą atakującą płytki końcowe połączeń nerwowo-mięśniowych jest miastenia gravis, charakteryzująca się porażeniem mięśni na skutek blokady przewodzenia impulsów nerwowo-mięśniowych. Choroba ta spowodowana jest tworzeniem się przeciwciał przeciwko receptorom ACh na błonie subsynaptycznej, przyspieszając niszczenie tych receptorów. Ta choroba autoimmunologiczna może być wywołana infekcjami wirusowymi, które stymulują ekspresję cząsteczek MHC, co ułatwia rozpoznanie antygenu przez układ odpornościowy. Miastenia gravis może również wystąpić u pacjentów z łagodnymi guzami grasicy. Do powstawania takich autoprzeciwciał częściej dochodzi u osób będących nosicielami określonych podtypów (DR3 i DQw 2) MHC klasy II lub HLA. W rzadkich przypadkach miastenia jest spowodowana defektami genetycznymi receptora ACh lub kanałów acetylocholinoesterazy. U pacjentów cierpiących na miastenię wielokrotna stymulacja nerwów ruchowych początkowo spowoduje wytworzenie w mięśniach normalnych sumowanych sił działania, których amplituda jednak będzie się zmniejszać w związku z postępującym wzrostem „zmęczenia” transmisji nerwowo-mięśniowej.

Inną autoagresywną chorobą immunologiczną, w której zaburzona jest transmisja nerwowo-mięśniowa, jest zespół pseudomyastenia Lamberta-Eatona. Stan ten często rozwija się u pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuc. Kanały Ca 2+ w błonie komórkowej komórek nowotworowych uwrażliwiają układ odpornościowy i stymulują tworzenie przeciwciał, które oddziałują również z kanałami Ca2 płytek końcowych synaps nerwowo-mięśniowych. Ze względu na hamowanie kanałów Ca 2+ sumaryczny potencjał czynnościowy mięśni jest początkowo niewielki, ale następnie stopniowo normalizuje się, ponieważ powtarzana stymulacja zwiększa ilość Ca 2+ gromadzącego się w zakończeniach nerwowych.

1. Zaburzenia presynaptyczne. Uwzględniono tylko wybrane zaburzenia. Zespół miasteniczny Eatona-Lamberta, który ma bardziej ukryte objawy, nie jest omawiany w tej części.

Botulizm spowodowane przez toksynę wytwarzaną przez Clostridium botulinum. Choroba ta często objawia się osłabieniem mięśni oczu, a następnie dyzartrią, osłabieniem mięśni oddechowych i mięśni kończyn. Potwierdzeniem tej diagnozy może być informacja o spożyciu zakażonych produkty żywieniowe. Wzrost odpowiedzi obserwuje się przy rytmicznej stymulacji nerwów przy wysokich częstotliwościach. Przewodnictwo nerwowe zwykle nie ulega zmianie. Zatrucie najczęściej rozwija się u niemowląt i małych dzieci, których przewód pokarmowy może być skolonizowany przez C. botulinum,

Kleszczowy paraliż to rzadka choroba wywoływana przez Dermacentor anderson L. Zaburzenia neurologiczne rozpoczynają się od trudności w chodzeniu i problemów z równowagą, po których następuje wstępujące porażenie wiotkie i arefleksja. Zajęte mogą być mięśnie oka i opuszki. EMG ujawnia zmniejszenie amplitudy potencjałów czynnościowych mięśni i zwiększenie odpowiedzi na stymulację wysoką częstotliwością, zwłaszcza w fazie ostrej. Może wystąpić pewne spowolnienie przewodzenia impulsów wzdłuż nerwów ruchowych i czuciowych. W celu wykrycia patogenu zaleca się dokładne zbadanie skóry głowy i okolic łonowych.

Zatrucie fosforanami organicznymi powoduje osłabienie głównie mięśni bliższych nóg. Może wystąpić zmęczenie i osłabienie mięśni zewnątrzgałkowych i opuszkowych. Często występują objawy muskarynowe (zwężenie źrenic, zwiększone wydzielanie śliny, uogólnione fascykulacje). EMG jest zwykle normalne. Rytmiczna stymulacja nerwów może ujawnić zwiększoną reakcję przy wysokich częstotliwościach stymulacji.

miastenia polekowa. Niektóre leki tak mają efekt uboczny na transmisję nerwowo-mięśniową. Osłabienie zwykle występuje w mięśniach bliższych kończyn niż w mięśniach gałki ocznej lub opuszkowej. Podczas przyjmowania kanamycyny, gentamycyny, prokainamidu, prymidonu i hydantoiny może wystąpić wywołana przez leki miastenia.

2. Zaburzenia postsynaptyczne: miastenia gravis. U dorosłych miastenia gravis z chorobami autoimmunologicznymi zwykle rozpoczyna się od sporadycznego i asymetrycznego osłabienia mięśni zewnątrzgałkowych i powiek, po którym następuje osłabienie mięśni opuszkowych i kończyn. Zazwyczaj objawy kliniczne są jednostronne lub obustronne i obejmują opadanie powiek, dyzartrię, dysfagię, osłabienie mięśni proksymalnych i dysfunkcję mięśni oddechowych. Podczas powtarzania ruchów obserwuje się również zmęczenie mięśni. Napięcie mięśniowe, objętość mięśni, odruchy, obszar wrażliwy bez odchyleń. Rozpoznanie opiera się na badaniu klinicznym, wynikach testu edrofonium (tensilonu), jednowłóknowym EMG, stymulacji rytmicznej i przeciwciałach przeciwko receptorowi acetylocholiny w surowicy.

Pierwotne miopatie

1. Zapalenie wielomięśniowe/zapalenie skórno-mięśniowe (PM/DM). Ostre miopatie zapalne zwykle rozpoczynają się od symetrycznego osłabienia mięśni proksymalnych, w tym mięśni barku i obręczy udowej. Napięcie i objętość mięśni, odruchy napięcia mięśniowego są normalne. Nie występują zaburzenia czucia. Zapalenie wielomięśniowe zwykle przebiega bez bólu. W przypadku zaobserwowania typowych zmian skórnych (wysypka rumieniowa w okolicy oczodołu, na czole lub klatce piersiowej, a zwłaszcza wysypka rumieniowa na stawach i powierzchniach prostowników) w połączeniu z osłabieniem, należy rozważyć możliwość wystąpienia zapalenia skórno-mięśniowego. Często występuje podwyższona aktywność kinazy kreatynowej, aldolazy, dehydrogenazy mleczanowej i aminotransferazy asparaginianowej w surowicy. ESR jest zwykle wysoki. SPNV i potencjalne amplitudy są w normie. Igłowe EMG ujawnia wzrost liczby spontanicznych potencjałów, takich jak migotanie, dodatnie fale ostre, wyładowania o wysokiej częstotliwości i małe wielofazowe, krótkotrwałe potencjały jednostek motorycznych o niskiej amplitudzie. Biopsja mięśnia ujawnia zmiany zapalne obejmujące perimysium i endomysium, połączone z martwicą włókien mięśniowych i różnym stopniem regeneracji włókien mięśniowych.

3. Ostra miopatia toksyczna. Ostra miopatia alkoholowa objawia się uogólnionym symetrycznym osłabieniem. Hipermagnezemia powoduje również ostre uogólnione osłabienie, zwłaszcza u pacjentów cierpiących na alkoholizm i otrzymujących nadmiar magnezu z pożywienia. Amiodaron i L-tryptofan mogą powodować ostrą miopatię. L-tryptofan może powodować bóle mięśni, osłabienie i eozynofilię.

4. Ostry paraliż okresowy to grupa pierwotnych chorób mięśni, które są związane z prawidłowym (wariant normokalemiczny), podwyższonym (wariant hiperkaliemiczny) lub niskim poziomem potasu (wariant hipokaliemiczny). Hiperkalemiczny paraliż okresowy często występuje na skutek stresu lub diety bogatej w węglowodany po intensywnych ćwiczeniach. Hiperkaliemiczne porażenie okresowe objawia się uogólnionym osłabieniem przy zachowaniu funkcji nerwów czaszkowych i mięśni oddechowych. Podczas ataków odruchy napięcia mięśniowego są nieobecne. Rozpoznanie można podejrzewać na podstawie okresowego osłabienia wywołanego wysiłkiem fizycznym lub dietą bogatą w węglowodany, wywiadem rodzinnym i nieprawidłowym stężeniem potasu w surowicy w momencie ataku. EMG podczas ataku może nie ujawnić nieprawidłowości. Biopsja mięśnia ujawnia miopatię wakuolową, zwłaszcza gdy w momencie ataku podano leki. W podejrzanych przypadkach przy prawidłowym poziomie potasu testy prowokacyjne mogą wywołać rozwój ataku.

5. Ostra steroidowa miopatia tetraplegiczna często obserwowane u pacjentów, którym przepisano duże dawki steroidów i leków blokujących przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe w związku ze stanem astmatycznym. Po ustąpieniu stanu astmatycznego pacjenci odczuwają osłabienie i wymagają wentylacji mechanicznej. EMG ujawnia cechy zaburzeń neurogennych i miopatycznych. Nie ma to wpływu na przewodzenie impulsów wzdłuż włókien nerwowych. Biopsja mięśnia pod mikroskopem elektronowym zwykle ujawnia utratę włókien miozynowych.

Diagnostyka.

Diagnoza opiera się na identyfikacji osłabienia mięśni i określeniu zajęcia górnych lub dolnych neuronów ruchowych. Po wykluczeniu uszkodzenia neuronu ruchowego górnego należy określić stopień uszkodzenia neuronu ruchowego dolnego zgodnie z algorytmem przedstawionym na rysunku. Często wymagane badania laboratoryjne. Najbardziej pouczającym badaniem jest EMG. Aby potwierdzić/wykluczyć PM/DM, zaleca się biopsję mięśnia. W przypadku neuropatii spowodowanych zapaleniem naczyń wskazana jest biopsja nerwu.

Konsultacje ze specjalistami.

Pacjenci z ostrym osłabieniem typu nerwowo-mięśniowego wymagają hospitalizacji, szczególnie w przypadku ostrego porażenia i podejrzenia zespołu Guillain-Barré. Jeśli zajęte są mięśnie opuszkowe i oddechowe, pacjenta należy przenieść na oddział intensywnej terapii. Pacjenci z innymi chorobami nerwowo-mięśniowymi mogą być oceniani i leczeni w warunkach ambulatoryjnych. W większości przypadków pomocy może udzielić lekarz pierwszego kontaktu, ale w celu wyjaśnienia diagnozy wymagana jest konsultacja z neurologiem.

Myasthenia gravis jest chorobą układu nerwowego i mięśniowego, która charakteryzuje się osłabieniem i patologicznym zmęczeniem mięśni poprzecznie prążkowanych i nie jest dziedziczna. W miastenii jest to dotknięte układ ruchowy na połączeniu nerwowo-mięśniowym. W przypadku tej choroby znacząco wpływają mięśnie twarzy, następnie szyi, tułowia, kończyn dolnych i górnych.

Etiologia, patogeneza. Współczesne poglądy na temat mechanizmów rozwoju miastenii opierają się na trzech podstawowych odkryciach naukowych. W 1899 r. G. Oppenheim po raz pierwszy zwrócił uwagę na związek miastenii z występowaniem nowotworu. grasica- grasiczak (80% pacjentów z miastenią ma guz lub przerost grasicy).

M. Volker w 1934 roku odkrył, że obraz kliniczny miastenii ma wiele wspólnego z objawami zatrucia spowodowanego zatruciem kurarą i zaproponował zastosowanie do leczenia antagonisty kurary - fizostygminy, leku przeciwcholinesterazy (syntetyczny analog proseryny).

W 1960 roku Strauss i współautorzy odkryli, że we krwi pacjentów z miastenią wykryto przeciwciała przeciwko tkance grasicy i mięśniom szkieletowym. Dało to powód, aby sądzić, że warunkiem choroby jest proces autoimmunologiczny, zaburzenie transmisji nerwowo-mięśniowej.

Według nowoczesne pomysły Myasthenia gravis jest uważana za klasyczną, narządowo specyficzną, indukowaną przez przeciwciała chorobą autoimmunologiczną zależną od limfocytów T. Uważa się, że w ramach procesu autoimmunologicznego przeciwciała wytwarzane przez tymocyty grasicy konkurują z acetylocholiną o płytkę postsynaptyczną i blokują transmisję nerwowo-mięśniową. Ponadto przeciwciała, blokując receptory postsynaptyczne, bezpośrednio wpływają nie tylko na ich centra aktywne, ale także na ich składnik białkowy, powodując przyspieszoną degradację receptorów. Pewną rolę w patogenetycznych mechanizmach bloku synapsy mięśniowo-nerwowej odgrywa naruszenie syntezy acetylocholiny z powodu defektu aktywności enzymu. W aktualnej literaturze przedstawiono pięć głównych kryteriów potwierdzających, że miastenia jest chorobą autoimmunologiczną wywołaną przeciwciałami. Po pierwsze, w surowicy 80–90% pacjentów z miastenią wykrywa się przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny (AChR). po drugie, te przeciwciała (klasa G) oddziałują z antygenami AChR, gromadząc się w synapsie mięśniowo-nerwowej; po trzecie, obraz kliniczny choroby odtwarza się eksperymentalnie na zwierzętach, wstrzykując im surowicę krwi pacjentów; po czwarte, uodpornianie zwierząt pociąga za sobą indukcję przeciwciał przeciwko AChR i pojawienie się objawów klinicznych miastenii; po piąte, zmniejszenie miana przeciwciał przeciwko AChR często prowadzi do poprawy stanu pacjentów.

Klinika. Specyficznym objawem miastenii jest patologiczne zmęczenie mięśni, które pojawia się po wysiłku fizycznym. Osłabienie mięśni różni się od zwykłego niedowładu tym, że podczas powtarzania stereotypowych ruchów gwałtownie się nasila i może osiągnąć stopień niedowładu lub całkowity paraliż. Po odpoczynku zwiększa się zakres ruchów.

Choroba występuje najczęściej u osób w wieku 20-30 lat. Kobiety chorują 2 razy częściej niż mężczyźni. W zależności od lokalizacji objawów klinicznych miastenia jest zlokalizowana - z uszkodzeniem mięśni okoruchowych (postać oczna), mięśni języka, krtani (postać opuszkowa) i uogólniona - z uszkodzeniem mięśni twarzy, szyi, tułowia i odnóża. U około 70% pacjentów choroba rozpoczyna się od zaburzeń okoruchowych, u 20% - od zaburzeń opuszkowych.

W typowych przypadkach pierwszymi objawami są zaburzenia okoruchowe, pacjenci skarżą się na opadające powieki i podwójne widzenie. Podczas badanie neurologiczne Określa się opadanie powiek (ryc. 145), często asymetryczne. Objawy są dynamiczne: intensywność opadania powiek może zmieniać się w ciągu dnia w zależności od aktywności fizycznej. Z reguły opadanie powiek zwiększa się wieczorem; często zwiększa się podczas skupiania wzroku. Reakcje źrenic są przeważnie żywe, czasami występuje anizokoria lub wyniszczenie reakcje źrenic podczas powtarzanych badań. Z biegiem czasu rozwija się osłabienie i zmęczenie mięśni twarzy i żucia. Gdy w proces patologiczny zaangażowane są mięśnie okulomotoryczne, twarzy i żucia, w badaniu zewnętrznym pacjent ma charakterystyczną twarz przypominającą maskę, bez zmarszczek, o słabej mimice i opadających powiekach. Kiedy się uśmiechasz, jego uśmiech tylko się podnosi Górna warga, w tym samym czasie dolna warga a kąciki ust pozostają nieruchome. Najczęściej obserwuje się osłabienie mięśnia okrężnego ust, co prowadzi do niemożności wymówienia głoski „r”, dźwięków wargowych „b”, „p”. U 3% pacjentów objaw ten jest pierwszą manifestacją choroby. Typową skargą pacjentów jest zmęczenie mięśni żucia podczas żucia stałego pokarmu. W ciężkich przypadkach pacjenci powinni zrobić sobie przerwę w jedzeniu.

Uszkodzenie grupy mięśni opuszkowych powoduje dysfunkcję podniebienie miękkie i nagłośni: pacjenci skarżą się na trudności w połykaniu, „nosowy” ton głosu, jego „tłumienie” i zmęczenie podczas rozmowy. W ciężkich przypadkach choroby pacjenci nie mogą połykać śliny ani żuć stałych pokarmów. Z powodu zaburzeń połykania może rozwinąć się zachłystowe zapalenie płuc lub wyczerpanie żywieniowe.

W przypadku uogólnionych postaci miastenii jednym z najpoważniejszych objawów jest osłabienie mięśni oddechowych. Odruchy ścięgniste nie ulegają zmianie. Nie zaobserwowano żadnych objawów piramidowych ani zaburzeń miednicy. Czułość zostaje zachowana.

Około 80% pacjentów z miastenią w zaawansowanym stadium choroby charakteryzuje się osłabieniem i zmęczeniem mięśni kończyn i tułowia. Z reguły pojawiają się później niż patologiczne objawy mięśni twarzy i Jama ustna. Najczęściej osłabienie mięśni kończyn górnych i dolnych obserwuje się przy długotrwałych wysiłkach statycznych lub konieczności wykonywania częstych, powtarzalnych ruchów. Pacjenci zauważają osłabienie kończyn górnych podczas czesania włosów, prania, zamiatania podłogi; Możliwe są sytuacje, w których pacjenci nie mogą utrzymać miotły.

Pierwszą skargą pacjentów z osłabieniem kończyn dolnych, które stopniowo się rozwija, jest niemożność wchodzenia po schodach transportu publicznego. Zwiększone zmęczenie Mięśnie obręczy miednicy objawiają się osobliwym chodem przypominającym kaczkę.

Prawie połowa pacjentów odczuwa zmęczenie mięśni szyi, zwłaszcza mięśni prostowników, i pojawia się charakterystyczne opadanie głowy.

Przebieg choroby jest postępujący, często z remisją. Stan pacjenta może się pogorszyć po grypie i innych infekcjach lub zatruciach, chociaż zaostrzenie może nastąpić bez wyraźnej przyczyny.

Nagłe gwałtowne pogorszenie stanu pacjenta nazywa się kryzysem miastenicznym. W tym przypadku rozwija się uogólnione osłabienie mięśni, ciężkie zaburzenia opuszkowe, problemy z oddychaniem i sercem. Osłabieniu mięśni, które czasami osiąga stan tetraplegii, towarzyszą ciężkie zaburzenia autonomiczne: tachykardia, spowolniony puls, rozszerzenie źrenic. W takich przypadkach śmierć może nastąpić w ciągu kilkudziesięciu minut.

Diagnostyka, diagnostyka różnicowa. Miastenia gravis rozpoznaje się na podstawie następujących objawów klinicznych:

skargi na osłabienie i zmęczenie mięśni, nasilające się wieczorem i podczas aktywności fizycznej;
wczesne asymetryczne zaangażowanie mięśni zewnątrzgałkowych oczu w procesie przy jednoczesnym zachowaniu reakcji źrenic;
pojawienie się osłabienia mięśni na zewnątrz zespół bólowy i zaburzenia wrażliwości;
połączenie osłabienia mięśni z normalnymi lub czasami energicznymi odruchami ścięgnistymi i okostnowymi;
przywrócenie lub zmniejszenie osłabienia pod wpływem leków antycholinowych.

Oprócz objawów klinicznych ważną rolę w diagnostyce miastenii odgrywają badania wykrywające zmęczenie patologiczne, badania farmakologiczne z proseryną lub kalaminą, elektromiografia, badanie przeciwciał przeciwko receptorom acetylocholiny, CT lub MRI narządów śródpiersia.

Ważną rolę w diagnostyce odgrywają różne testy zmęczeniowe. Aby zidentyfikować lub nasilić opadanie powiek i podwójne widzenie, należy poprosić pacjenta, aby patrzył przez 30 sekund, nie patrząc w górę ani w bok. Podczas rozmowy może pojawić się dyzartria, czyli „nosowy” ton głosu, który można wywołać prosząc pacjenta o głośne przeczytanie tekstu. Osłabienie mięśni zginaczy szyi można wykryć prosząc pacjenta leżącego na plecach o podniesienie głowy i patrzenie na swój pępek przez 1 minutę.

Aby określić osłabienie mięśni kończyn dolnych, pacjent proszony jest o wykonanie głębokich przysiadów, chodzenie na palcach lub piętach. U niektórych pacjentów można wykryć zjawisko M. Volkera. Aby to zrobić, musisz powtórzyć ściskanie i rozluźnianie rąk. Zabieg ten powoduje nie tylko osłabienie mięśni przedramienia, ale także zwiększenie opadania powiek.

Ważne w diagnostyce miastenii są badania farmakologiczne. Po wstrzyknięcie domięśniowe 1,5-2 ml 0,05% roztworu proseryny lub 0,5-1 ml 0,5% roztworu kaliminy powoduje znaczne zmniejszenie, a czasami całkowite ustąpienie wszystkich objawów, ale ich powrót do pierwotnego poziomu następuje po 2-2,5 godzinach.

Badanie elektromiograficzne ma ogromne znaczenie w diagnostyce miastenii. Podczas jego realizacji obserwuje się postępujący spadek amplitudy odpowiedzi M (o ponad 10-15%) podczas rytmicznej stymulacji nerwu o częstotliwości 2-3 Hz. Zmiany te stwierdza się u 85% pacjentów z uogólnioną iu 10% z oczną postacią miastenii. U pacjentów z łagodnymi objawami miastenii zmniejszenie amplitudy rejestruje się przy stymulacji o niskiej częstotliwości (od 2 do 5 Hz) i nie występuje przy stymulacji o wysokiej częstotliwości (50 Hz). Wiarygodne wyniki uzyskuje się poprzez elektromiografię poszczególnych włókien mięśniowych unerwionych przez jedno włókno nerwowe (odnotowane u 99% pacjentów z miastenią).

Większość pacjentów ma przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny. Wykrywa się je u 90% pacjentów z uogólnioną postacią miastenii. W 30% przypadków rejestruje się przeciwciała przeciwko mięśniom poprzecznie prążkowanym. Ich identyfikacja potwierdza rozpoznanie miastenii nawet w przypadku braku przeciwciał przeciwko receptorom acetylocholiny. Podczas diagnozowania grasiczaka przeciwciała przeciwko mięśniom prążkowanym wykrywa się w 80-90% przypadków.

Podczas badania pacjentów z miastenią konieczne jest wykonanie CT lub MRI narządów śródpiersia, co pozwala wykryć patologię grasicy i określić dalszą taktykę leczenia.

Diagnostykę różnicową miastenii gravis przeprowadza się z chorobami, w których określa się lokalizację procesu patologicznego w pniu mózgu: zapalenie mózgu pnia mózgu, guz pnia mózgu, udar naczyniowy mózgu w układzie naczyniowym kręgowo-podstawnym, postać miopatii ocznej, polineuropatia cukrzycowa, Miller -Syndrom Fishera.

Przebieg kliniczny zapalenia mózgu pnia mózgu charakteryzuje się ostrym początkiem. Określa się ogniskowe objawy neurologiczne, zespoły naprzemienne, które po leczeniu częściowo lub całkowicie ustępują. Guzy mózgu zlokalizowane w pniu mózgu mogą przez pewien czas mieć okres utajony i objawiać się osłabieniem mięśni. Aby określić charakter procesu, ważne jest badanie dna oka, płynu mózgowo-rdzeniowego i danych MRI mózgu.

Zaburzeniom krążenia mózgowego w układzie naczyń kręgowo-podstawnych może towarzyszyć zmęczenie mięśni twarzy i narządu żucia, przypominające miastenię.

W ocznej postaci miopatii występuje również dysfunkcja mięśni zewnątrzgałkowych: opadanie powiek, któremu stopniowo towarzyszy bezruch gałek ocznych. Miopatia różni się od miastenii bardziej utrzymującymi się zaburzeniami okoruchowymi, brakiem remisji i typowymi zmianami w EMG. Wielu pacjentów z miastenią ma grasiczaka lub przerost grasicy, co nie jest typowe dla ocznej postaci miopatii.

Po wykryciu u pacjentów cukrzyca opadanie powiek i zez, należy odróżnić polineuropatię cukrzycową od ocznej postaci miastenii. U chorych na cukrzycę oprócz objawów uszkodzenia nerwów okoruchowych z reguły dochodzi do utraty lub osłabienia odruchów Achillesa i kolanowych oraz zaburzeń wrażliwości typu wielonerwowego.

Czasami należy odróżnić oczną postać miastenii od jednej z postaci wieloogniskowej polineuropatii - zespołu Millera-Fishera. W tym ostatnim przypadku oprócz oftalmoplegii dochodzi do arefleksji ścięgna Achillesa oraz odruchów kolanowych i ataksji.

W diagnostyce różnicowej decydujące znaczenie mają dane anamnestyczne, kolejność występowania zaburzeń neurologicznych oraz dynamika ich odwrotnego rozwoju.

Leczenie. Podstawowe zasady leczenia miastenii wyznaczają następujące obszary:

kompensacja transmisji nerwowo-mięśniowej;
korekta zaburzeń autoimmunologicznych;
wpływ na grasicę.

Leczenie może być zachowawcze lub chirurgiczne. W celu kompensacji zaburzeń transmisji nerwowo-mięśniowej stosuje się leki antycholinesterazowe: proserynę, kalimin (mestinon), oksazyl, ubretyd, neuromidynę, preparaty potasu i spironolaktony.

Prozerin należy do leków krótko działających. Czas trwania efektu klinicznego przy stosowaniu wynosi 2-3 godziny. Opatentowane tabletki zawierają 15 mg proseryny. W łagodnych postaciach choroby średnia dzienna dawka wynosi 1-2 tabletki co 6-8 godzin. Lek przyjmuje się w celu zwiększenia siły mięśniowej przed przewidywaną aktywnością fizyczną lub przed posiłkami. W ciężkich przypadkach choroby wskazane jest stosowanie prozeryny pozajelitowo. W szczególności, jeśli funkcja połykania jest zaburzona, 1 ml 0,05% roztworu proseryny przepisuje się podskórnie 2-3 razy dziennie lub 1 ml dożylnie.

Kalimin (mestinon) stosuje się w postaci tabletek. Jedna tabletka zawiera 60 mg kaliminy, co odpowiada standardowej tabletce proseryny (15 mg). Czas działania mestinonu wynosi 7-8 godzin. Lek stosuje się 3 razy dziennie. Kalimin działa wybiórczo na mięśnie czaszki, dlatego jest szczególnie wskazany w przypadku miastenii ocznej i opuszkowej. Lek jest mało toksyczny, w ciężkich przypadkach choroby można go łączyć z proseryną.

Oxazil jest przepisywany doustnie w dawce 0,005 g. Efekt terapeutyczny występuje po 2 godzinach i utrzymuje się przez 4-8 godzin. Lek działa głównie na mięśnie szkieletowe.

Ubretide jest lekiem o przedłużonym działaniu, będącym antycholinoesterazą (do 24 godzin). Dostępny w tabletkach 5-10 mg i ampułkach 1 ml. Ze względu na wyraźne działanie cholinergiczne leczenie rozpoczyna się od małej dawki (0,5 ml) podawanej podskórnie, następnie przechodzi się na doustne podawanie leku w dawce 5 mg 1-2 razy dziennie.

Neuromidyna (amirydyna) jest dostępna w tabletkach 20 mg. Jego działanie jest słabsze niż Kalimina. Jednak nasze doświadczenie ze stosowaniem amirydyny wskazuje, że jest ona skuteczna w ocznej postaci miastenii.

U wszystkich pacjentów z miastenią wskazana jest terapia antycholinesterazą. Ciąża nie jest przeciwwskazaniem do jego stosowania.

Wprowadzenie soli potasu i środków sprzyjających gromadzeniu się potasu w organizmie poprawia również przewodzenie synaptyczne. Dodatkowo wzmagają działanie leków antycholinesterazowych, co pozwala na zmniejszenie dziennej dawki tych ostatnich. Skuteczna dawka chlorku potasu wynosi 2-3 g na dzień, veroshpiron to 100-200 mg w ciągu dnia. Preparaty potasu i spirolaktony zaleca się stosować na wszystkich etapach leczenia, szczególnie w okresie zaostrzenia procesu.

Korektę zaburzeń autoimmunologicznych przeprowadza się za pomocą leków glukokortykoidowych, cytostatyków i plazmaferezy.

Leczenie glikokortykosteroidami wskazane jest w przypadku nieskutecznej tymektomii, przy obecności przeciwwskazań do tymektomii, a także jako przygotowanie przedoperacyjne u pacjentów z zaburzeniami funkcji życiowych.

Ostatnio podczas leczenia choroby autoimmunologiczne Z powodzeniem stosowana jest terapia pulsacyjna glikokortykosteroidami. Obecnie jednym z najskuteczniejszych schematów leczenia jest stosowanie solyumedrolu (metipredu) w dawce 250-500 mg dziennie przez 3-5 dni. Schemat ten pozwala osiągnąć trwalszy efekt, a także sprzyja wczesnemu przejściu do etapu remisji. U większości pacjentów po podaniu solumedrolu następuje wyrównanie objawów miastenicznych i nie ma potrzeby dalszego doustnego stosowania glikokortykosteroidów. Jednak w niektórych przypadkach konieczne jest przejście na średnie doustne dawki prednizolonu co drugi dzień (40-60 mg).

Oprócz hormonalnej terapii pulsacyjnej istnieje kilka schematów leczenia prednizolonem. Najbardziej powszechny jest schemat dawkowania naprzemiennego. Prednizolon jest przepisywany w ilości 0,8-1,2 mg na 1 kg masy ciała (optymalna dawka to 60-80 mg). Lek przyjmuje się rano na pusty żołądek 1 raz na 2 dni. Powyższe dawki stosuje się do momentu uzyskania zauważalnego efektu klinicznego. W miarę poprawy stanu pacjenta dawkę prednizolonu zmniejsza się stopniowo – od 1/4 do 1/2 tabletki na dawkę. Dawka podtrzymująca jest zmienna i wynosi około 5–20 mg i utrzymuje się przez wiele lat. Leczenie prednizolonem łączy się ze stosowaniem leków antycholinesterazy, najczęściej proseryny, która jest przepisywana w dniu „nieprednizolonowym”.

Jednak w praktyka kliniczna w niektórych przypadkach obserwuje się paradoksalną reakcję na duże dawki prednizolonu, która objawia się wzmożonym osłabieniem mięśni. W takich przypadkach wskazane jest zastosowanie innego schematu leczenia: stopniowe zwiększanie dawki – leczenie rozpoczyna się od dawki 10 mg prednizolonu co drugi dzień, następnie zwiększa się ją o 10 mg co tydzień do 60-80 mg co drugi dzień. Po osiągnięciu remisji dawkę leku stopniowo zmniejsza się o 5 mg i doprowadza do utrzymania.

Jednocześnie z glikokortykosteroidami stosuje się hormon anaboliczny retabolil. Jest przepisywany domięśniowo w dawce 50 mg raz na 3 dni. Po 5-6 wstrzyknięciach i uzyskaniu efektu terapeutycznego odstępy między wstrzyknięciami wydłużają się do 5, 7, 10, 15, 20, 25 dni. Aby uzyskać trwały efekt, należy prowadzić terapię podtrzymującą przez długi czas – wykonywać 1 zastrzyk raz w miesiącu przez kilka lat.

Obecnie w leczeniu chorych na miastenię szeroko stosuje się cytostatyczne leki immunosupresyjne: azatioprynę, cyklofosfamid i metotreksat. Ich mechanizm działania jest inny. Azatiopryna blokuje syntezę immunoglobulin i zmniejsza miano przeciwciał przeciwko receptorom acetylocholiny, natomiast cyklofosfamid i metotreksat zmniejszają liczbę limfocytów B i hamują odpowiedź przeciwciał. Cytostatyki są przepisywane w przypadkach, gdy występuje oporność na glikokortykosteroidy i pewne przeciwwskazania do ich stosowania. Azatioprynę przepisuje się codziennie w rosnących dawkach - od 50 do 150 - 200 mg na dzień. Stosując azatioprynę można znacznie szybciej zmniejszyć dawkę sterydów. Efekt kliniczny pojawia się po 1-12 tygodniach i osiąga maksimum po 1 roku lub dłużej od rozpoczęcia leczenia.

Cyklofosfamid stosuje się dożylnie w dawce 100-200 mg przez 10-12 dni, po czym pacjent zostaje przeniesiony na przyjmowanie azatiopryny codziennie lub co drugi dzień przez 3-6 miesięcy. Efekt kliniczny występuje po podaniu cyklofosfamidu także po 1-12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.

Metotreksat stosuje się domięśniowo w dawce 0,02-0,08 mg 2 razy w tygodniu przez 2-4 tygodnie lub dożylnie w dawce 25-50 mg 2 razy w tygodniu.

Skuteczny jest skojarzony schemat leczenia pacjentów obejmujących glikokortykosteroidy i cytostatyki. Leczenie rozpoczyna się od podanie dożylne cyklofosfamid w dawce 200 mg co drugi dzień przez 10 dni, a następnie azatiopryna w dawce 2 mg/kg 2 razy dziennie przez 3 miesiące. Podawanie cyklofosfamidu jest naprzemienne ustami prednizon. Początkowa dawka prednizolonu wynosi 60-90 mg. Po osiągnięciu efektu dawkę prednizolonu zmniejsza się o 5 mg po 3-5 dawkach.

Terapię lekami immunosupresyjnymi należy prowadzić pod kontrolą parametrów krwi i moczu, parametry biochemiczne funkcje wątroby.

Ostatnio plazmafereza jest szeroko stosowana w leczeniu pacjentów z miastenią. Główne wskazania do plazmaferezy: przełom miasteniczny; ostry przebieg miastenii; etap początkowy sterydoterapii ze względu na możliwe zaostrzenie choroby.

Jako dodatkowe produkty lecznicze można stosować leki poprawiające procesy metaboliczne w tkance mięśniowej. Należą do nich przede wszystkim agoniści receptorów adrenergicznych, w szczególności efedryna, preparaty wapnia, aminokwasy (kwas glutaminowy, metionina, fityna), octan tokoferolu, witaminy z grupy B. Ekstrakty z schisandry, żeń-szenia itp. można stosować jako środki tonizujące.

Należy przestrzec, że niektórzy leki przeciwwskazane u pacjentów z miastenią. Należą do nich leki zwiotczające mięśnie; środki uspokajające (pochodne benzodiazepiny - sibazon itp.); leki antyarytmiczne, które zmniejszają pobudliwość błon mięśniowych i prawdopodobnie blokują przewodzenie nerwowo-mięśniowe (chinina, chinidyna, prokainamid itp.); antybiotyki z grupy aminoglikozydów (siarczan gentamycyny, kanamycyna, streptomycyna, siarczan neomycyny i polimyksyna), które hamują uwalnianie acetylocholiny; morfinę i barbiturany, które należy stosować z dużą ostrożnością.

Wpływ na grasicę uważa się za radykalne metody leczenia. Jest to operacja lub radioterapia. Poprawę stanu lub trwałą remisję obserwuje się średnio u 70% operowanych pacjentów. Ważny jest wczesny moment interwencji chirurgicznej (w pierwszym roku choroby). Leczenie chirurgiczne - tymektomia - przeprowadza się w obecności grasicy, uogólnionej postaci miastenii z upośledzoną funkcją tworzenia głosu, połykania i oddychania, w ciężkich postaciach ocznych i opuszkowych oraz przy braku efektu leczenia zachowawczego. Nie zaleca się leczenia operacyjnego u osób po 70. roku życia lub z ciężkimi chorobami somatycznymi.

Dobry efekt daje również radioterapia grasicy. Remisję o różnym nasileniu obserwuje się w ponad 50% przypadków. Ten rodzaj leczenia jest wskazany u pacjentów w podeszłym wieku i starczych; pacjentów, u których usunięto grasiczaka, ale go zachowano grasica; jako przygotowanie przedoperacyjne.

Wskazane jest prowadzenie radioterapii z dwóch pól przymostkowych w dawce łącznej na miejsce napromieniania do 40 Gy (4000 rad).

Komplikacje. Ciężkim powikłaniem miastenii są stany kryzysowe, które charakteryzują się pojawieniem się zaburzeń oddychania i połykania. Znane są przełomy miasteniczne i cholinergiczne. Przy niewystarczającym podawaniu leków antycholinesterazowych u pacjentów może rozwinąć się przełom miasteniczny - uogólnione osłabienie mięśni szkieletowych i trzewnych, zaburzenia opuszkowe i dysfunkcja oddechowa. W takich przypadkach pilnie podaje się dożylnie proserynę 1-2 ml 0,05% roztworu w 20 ml 40% roztworu glukozy lub domięśniowo ubretyd - 1 ml (0,5 mg). Należy pamiętać, że pomimo podania optymalnej dawki proseryny może wystąpić postępujące i zagrażające życiu osłabienie mięśni oddechowych. W takim przypadku konieczna jest tracheostomia, wentylacja sztuczna lub mechaniczna. Wskazana jest również plazmafereza.

W przypadku, gdy stan pacjenta nie poprawia się po podaniu proseryny lub plazmaferezy, należy przyjąć, że kryzys pacjenta ma inny charakter. Należy pamiętać o możliwości wystąpienia przełomu cholinergicznego, którego mechanizm wiąże się z przedawkowaniem leków antycholinesterazy. Objawy kliniczne przełomu cholinergicznego to drżenie mięśni wiązkowych, drgawki, bradykardia, ślinienie, pocenie się, ból brzucha, strach przed śmiercią i osłupienie. Główną metodą leczenia przełomu cholinergicznego jest zniesienie leków antycholinesterazy, podanie siarczanu atropiny - 0,5-1 ml 0,1% roztworu dożylnie lub podskórnie. W ciężkich przypadkach przepisywany jest dipiroksyl, reaktywator cholinoesterazy - 1 ml 15% roztworu domięśniowo. Powtarzane podanie przeprowadza się nie wcześniej niż po 24 godzinach.

Zespoły miasteniczne. Pod względem objawów klinicznych przypominają obraz miastenii, różnią się od nich wyjątkowością zaburzenia transmisji synaptycznej i specyfiką obrazu miograficznego. Zespoły miasteniczne dzieli się na kilka grup:

związany z upośledzonym uwalnianiem acetylocholiny z przestrzeni presynaptycznych (z rakiem oskrzeli, tyreotoksykozą);
związany z upośledzonym tworzeniem acetylocholiny w przypadku uszkodzenia obwodowych neuronów ruchowych;
spowodowane szybkim blokowaniem transmisji nerwowo-mięśniowej podczas miotonii;
związane z wrodzonymi zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi (miopatie ze składnikiem miastenicznym);
na tle nowotworu i procesy zapalne lokalizacja pnia (zapalenie pajęczynowo-mózgowe, guz pnia mózgu).

Najczęstszym jest zespół miasteniczny Lamberta-Eatona, który określa się w raku oskrzeli, a także raku żołądka i odbytnicy.

Zespół miasteniczny może poprzedzać kliniczne objawy raka. Obserwuje się osłabienie mięśni, atrofię, osłabienie odruchów głębokich i patologiczne zmęczenie. Rzadko dotyczy to mięśni twarzy. Efekt stosowania leków antycholinesterazowych jest nieznaczny. W badaniu elektromiograficznym wykazano różnice w stosunku do miastenii: przy wykonywaniu stymulacji rytmicznej amplituda pierwszej reakcji jest niewielka, przy stymulacji powtarzanej stale wzrasta (zjawisko docierania). Wzrost amplitudy potencjałów mięśniowych obserwuje się także po wysiłku fizycznym.

W praktyce neurologicznej zespół miasteniczny często obserwuje się również w przypadku zapalenia pajęczynowo-mózgowego pnia mózgu, guza pnia mózgu. W tych stanach patologicznych cierpi formacja siatkowa, występuje niedopasowanie w działaniu różnych grup mięśni biorących udział w akcie motorycznym i pojawia się patologiczne zmęczenie mięśni. W przypadku guza zlokalizowanego w pniu mózgu zespół miasteniczny może również poprzedzać obraz kliniczny procesu zajmującego przestrzeń.