Болезнь виллебранда. Будьте всегда в настроении

Болезнью фон Виллебранда называют тяжелое нарушение в системе свертывания крови, препятствующее нормальному функционированию тромбоцитов. Заболевание может быть приобретенным или врожденным и протекает в виде . Этот недуг может развиваться годами скрыто, и такое коварство заболевания часто становится причиной его перехода в более сложные формы и выявления уже на запущенных стадиях.

На ранних этапах развития болезни фон Виллебранда патологические изменения еще могут частично компенсироваться. Однако при длительном течении больной становится практически беззащитным перед возникающими проблемами и превращается в инвалида. Этот факт и частая запутанность симптоматики делает недуг актуальной темой для проведения исследований учеными и врачами многих специальностей. Данные о том, что заболевание передается по наследству, выявляется среди детей и беременных, только увеличивают масштабы существующей проблемы.

По данным статистики болезнь регистрируется у одного человека из 40 тысяч населения, а угрожающее жизни кровотечение развивается примерно у 1-3 больных из 1 миллиона. Чаще от такого недуга страдают женщины. Заболевание передается от матери к ребенку и проявляется в каждом поколении. Если даже у одного из родителей ребенка есть это нарушение в геноме, то вероятность наследования болезни фон Виллебранда составляет более 50 %.

По наблюдениям врачей этот недуг протекает в легкой форме у большинства больных (примерно у 70 %), а у оставшейся части пациентов – в средней и тяжелой степени. Среди всех наследственных геморрагических диатезов болезнь фон Виллебранда занимает III место (на первом и втором находятся тромбоцитопатия и ).

Как проявляется это заболевание? Почему оно развивается? Как можно выявить его своевременно и начать борьбу с недугом? Эта статья о болезни фон Виллебранда даст вам ответы на эти вопросы.

Немного истории

Фактор фон Виллебранда - это большой белок, который в норме принимает участие в остановке кровотечения. Если его недостаточно, остановить кровотечение сложно.

Впервые описание рассматриваемой в рамках данной статьи болезни сделано в 1924 году финским доктором Эриком Адольфом фон Виллебрандом. Оно появилось благодаря клиническому случаю, с которым столкнулся этот врач, наблюдая проживающую на Аландских островах семью одной пятилетней девочки.

У нее и ее сестер была замечена склонность к часто возникающим кровоизлияниям в кожные покровы и слизистые. Девочка, которая впервые была осмотрена фон Виллебрандом в 5 лет, страдала от массивных кровопотерь и гемартроза. Некоторые кровотечения (например, и после удаления кариозного зуба) уже составляли угрозу ее жизни, а умерла она от 4-й в ее жизни менструации в возрасте 13 лет. Летальный исход у ее сестер наступил от других видов кровотечения в еще более раннем возрасте (2-4 лет).

Финский врач сумел отличить этот клинический случай от уже всем известной гемофилии, и назвал недуг «врожденной псевдогемофилией» и «конституциональной тромбопатией». Несколько позднее ученые из США смогли выявить истинную причину такого заболевания – ею является большой белок (фактор фон Виллебранда), а не тромбоциты, и этот компонент плазмы принимает непосредственное участие в остановке кровотечения. Он стабилизирует VIII фактор свертывающей системы крови.

Что такое фактор фон Виллебранда и каковы его функции

Фактор фон Виллебранда (vWF) – это большой белок крови, который способен вызывать активизацию тромбоцитов и стабилизацию VIII фактора свертывающей системы крови, необходимых для остановки кровотечения. Выполняя эту роль, он после попадания в кровяное русло подвергается расщеплению металлопротеазой и трансформируется из макромолекулы в моно- и димеры (более мелкие молекулы).

Это один из немногих белков, который несет на своей поверхности агглютиногены группы крови АВ0. Ученые отметили, что именно групповая принадлежность определяет уровень фактора фон Виллебранда – у людей с первой группой его уровень минимален, а у лиц с четвертой группой максимален.

vWF вырабатывается эндотелием (выстилающей просвет кровеносных сосудов оболочкой) и накапливается в сосудистом русле в виде телец Вейбеля-Палади. Кроме этого, синтез фактора осуществляется альфа-гранулами и гигантскими материнскими клетками тромбоцитов, находящимися в красном костном мозге.

При исследовании vWF уделяется внимание не только его уровню, но и функциональной активности. Фактор фон Виллебранда выполняет следующие функции:

гарантирует склеивание тромбоцитов (первичный гемостаз) и их адгезию (приклеивание) к сосудистой стенке;
защищает антигемофильный глобулин (фактор VIII) от протеина С или фактора Ха, стабилизирует фактор VII.

Причины

Вызывать развитие болезни способны как внутренние, так и внешние факторы. Недуг может быть:

врожденным,
приобретенным.

Первый вариант болезни фон Виллебранда вызывается мутацией в гене фактора, и ребенок рождается уже с таким заболеванием. Дефект может возникать не в одном, а в нескольких генах, которые принимают участие в синтезе vWF. Такие мутации могут возникать у лиц любого пола. Сейчас на 12-й хромосоме ученые смогли выявить более 300 мутаций. Именно в ней «закодирована» молекула фактора фон Виллебранда. Характер таких мутаций и предопределяет форму заболевания.

При приобретенном варианте болезни фон Виллебранда – такая мутация провоцируется внешними воздействиями:

(неходжкинская и ходжкинская), клональная гаммапатия, ;
и легочная гипертензия;
васкулиты и аутоиммунные реакции;
гипотиреоз;
синдром Гейде;
прием лекарств: Гекодеза, вальпроевой кислоты и ципрофлоксацина;
опухоль Вильямса (при таком редком новообразовании почек происходит поглощение фактора из крови).

Вышеописанные причины приводят к снижению уровня vWF в плазме крови. Этот факт и вызывает возникновение тех или иных проявлений заболевания.

Норма фактора фон Виллебранда составляет 10 мг/л. Его повышение может провоцироваться:

частыми стрессовыми ситуациями;

перенесенными инфекционными недугами.

Классификация

Специалисты разделяют врожденную болезнь фон Виллебранда на 4 формы:

I – классическая. Протекает в легкой форме и выявляется у большинства пациентов с этим диагнозом. При такой патологии vWF снижается незначительно (до 15 %).
II (с вариантами IIA, IIB, IIM, IIN). При такой форме показатель vWF остается в пределах нормы, но его активность снижается. Этот тип болезни выявляется примерно у 20-30 % пациентов.
III – крайне тяжелая. При такой форме недуга vWF полностью отсутствует, что и определяет крайнюю тяжесть симптомов. Заболевание приводит многих больных к инвалидизации.

Ряд специалистов выделяют еще и IV форму этого недуга – тромбоцитарную (или «псевдогемофилию»). Уровень vWF в таких случаях остается в пределах нормы, но его связывание с рецепторами тромбоцитов повышено. Нередко такая форма выявляется именно у детей, так как у них проявления недуга выражены в большей мере.

Симптомы

Одним из проявлений этого заболевания могут стать продолжительные обильные менструации.

Выраженность проявлений болезни фон Виллебранда крайне вариабельна и во многом предопределяется формой и подтипом заболевания (то есть типом мутаций). Именно поэтому этот недуг нередко называют заболеванием-хамелеоном.

При легкой форме симптомы обычно воспринимаются больными и их близкими как наследственная склонность к кровотечениям и кровоизлияниям. Другие типы заболевания протекают более выраженно и вызывают у пациентов появление жалоб.

Заподозрить развитие болезни фон Виллебранда можно по следующим проявлениям:

появление синяков и кровотечений даже при незначительных ушибах и прочих травмах или беспричинно;
возникновение мелких точечных кровоизлияний (петехий);
затяжное протекание менструаций;
и послеродовые кровотечения;
частая кровоточивость десен;
кровопотери после хирургических и стоматологических манипуляций или операций;
гемартрозы;
кровь в моче.

И внутричерепные кровотечения происходят только при III форме болезни фон Виллебранда. Однако такие проявления наблюдаются в крайне редких случаях.

Для I и II формы этой патологии более характерны следующее симптомы:

частое и беспричинное возникновение синяков;
носовые кровотечения;
длительные кровотечения из ран и ссадин;
продолжительные и порой обильные менструации;
маточные кровотечения;
избыточные кровопотери при родах или хирургических вмешательствах.

Для III формы болезни фон Виллебранда более присущи такие проявления:

частые, крупные и болезненные при надавливании гематомы под кожей;
гемартрозы;
массивные кровотечения из десен или носа;
кровотечения из пищеварительного тракта и мочевыделительных органов.

Болезнь фон Виллебранда у детей

При выявлении этого заболевания у родственников ребенок с первых дней жизни должен быть обследован и наблюдаться у специалиста. При тяжелых формах болезни фон Виллебранда признаки недуга начинают давать о себе знать до первого года жизни.

У ребенка могут возникать ничем не обоснованные кровотечения из носа, рта, десен и желудочно-кишечного тракта.
Часто течение такого заболевания сопровождается появлением синяков, петехий и внутрисуставных гематом.

У девочек подросткового возраста болезнь фон Виллебранда вызывает меноррагии, отражающиеся и на общем самочувствии. Такое протекание месячных приводит к возникновению ощущений выраженной слабости, и бледности кожных покровов. В дальнейшем анемия может вызывать развитие характерных для этого заболевания крови осложнений. При тяжелом течении болезни фон Виллебранда менструация способна стать причиной летального исхода.

Болезнь фон Виллебранда и беременность – что делать?

Беременность при этом опасном недуге всегда должна быть запланированной. Именно поэтому женщина еще до ее наступления должна посетить гинеколога и предупредить доктора о присутствии в ее анамнезе такого недуга. До планирования зачатия рекомендуется применение надежных контрацептивов, так как болезнь фон Виллебранда нередко может становиться весомым препятствием для благополучного вынашивания и рождения ребенка. Кроме этого, проведение абортов при таком заболевании очень опасно для здоровья и жизни женщин.

Почти у 30 % забеременевших с этим диагнозом присутствует угроза выкидыша и позднего токсикоза.
50 % рожениц с болезнью фон Виллебранда приходится сталкиваться с осложненным течением родов и именно поэтому беременные с этим недугом должны находиться под постоянным наблюдением специалистов.
Самым опасным осложнением такого заболевания во время беременности может становиться преждевременная отслойка плаценты.
Нередко при любой из форм такого заболевания во время и после родов происходят кровотечения различной интенсивности.

Диагностика

Окончательный диагноз «болезнь фон Виллебранда» ставится на основании таких критериев:

присутствие у родственников пациента такого недуга;
факты предрасположенности к кровотечениям в течение жизни;
лабораторное подтверждение дефицита количества или дефекта активности vWF (такие данные должны присутствовать в результатах 2 анализов, выполненных с интервалом в 2-3 месяца).

Для проведения дальнейшего лечения гематолог может назначать выполнение следующих лабораторных анализов, позволяющих составлять полную клиническую картину болезни фон Виллебранда:

и – назначаются для оценки состояния здоровья в целом, при заболевании выявляется тромбоцитопения и снижение уровня гемоглобина при хронических кровопотерях;
анализ на антиген фактора Виллебранда – проводится для определения уровня этого показателя в плазме, при заболевании он обычно снижен;
анализ для оценки системы свертываемости крови – удлинение АЧТВ при дефиците VIII фактора (иногда этот показатель остается в норме), уровень фибриногена сохраняется в пределах нормы;
анализ на агрегацию тромбоцитов с ристоцетином – проводится для оценки эффективности активности vWF и оценки качества склеивания тромбоцитов, при заболевании такие показатели снижаются;
анализ на АЧТВ – исследование дает возможность определить время, которое нужно для формирования тромба, при заболевании такой показатель повышен;
длительность кровотечения по Дюке и Ли-Уайту – при заболевании время свертывания продлевается;
коагулограмма №3 – выявляет всевозможные патологии в системе кроветворения.

Если после оценки результатов вышеописанных анализов крови возникает подозрение на присутствие болезни фон Виллебранда III формы, то больному проводится еще один ряд исследований, которые позволяют дифференцировать недуг от гемофилии. Такая предосторожность врачей вызывается такими фактами:

рассматриваемый в рамках этой статьи недуг еще не так хорошо изучен, как гемофилия, и проявляет себя не так явно;
оба заболевания свертывающей системы крови существенно отличаются по симптоматике, но при беглом рассмотрении могут показаться похожими.

Болезнь фон Виллебранда отличается от гемофилии тем, что недуг может выявляться не только среди мужчин, но и у женщин. Кроме этого, геморрагический синдром при таком заболевании проявляется не только гематомами, но и петехиально-пятнистой сыпью. Иногда у больного с рассматриваемой болезнью выявляются только характерные геморрагические высыпания, а в других случаях параллельно обнаруживаются и гематомы, и сыпь.

Легкие формы болезни фон Виллебранда определяются только у подростков или обнаруживаются случайно (например, при проведении хирургической манипуляции или вмешательства). Гемофилия же всегда диагностируется сразу после рождения.

Существует еще одно отличие рассматриваемого в этой статье заболевания от гемофилии – при нем кровотечение происходит, является длительным, но впоследствии, после устранения, оно больше не возобновляется. При гемофилии же такие эпизоды возникают через непродолжительные промежутки времени.

Лечение

Детям с целью лечения данной патологии назначают инфузии свежезамороженной плазмы и криопреципитата.

При легких формах болезни I и II типа больным не назначается терапия заболевания, но рекомендуется наблюдение у гематолога. В таких случаях прием лекарственных средств может быть показан только при необходимости выполнения каких-либо инвазивных манипуляций или хирургических вмешательств.

Роженицам с таким заболеванием показано введение гемопрепаратов, в состав которых входит фактор VIII. Такие средства не могут присутствовать в крови пациентки длительное время, и для достижения терапевтического эффекта врачам приходится назначать частые переливания крови, позволяющие предупреждать массивную кровопотерю во время родов.

Детям для лечения рассматриваемого в рамках этой статьи заболевания показано назначение средств, которые применяются для терапии гемофилии:

свежезамороженная плазма крови;
криопреципитаты.

Кроме вышеописанных препаратов, детям и подросткам назначаются гомеопатические средства. Начавшим менструировать девушкам рекомендуется прием таких лекарств, как Местранол и Инфекундин. При развитии глубокой постгеморрагической анемии проводятся переливания крови для восполнения утраченной крови и питательных веществ, необходимых для нормального функционирования органов и систем.

Взрослым с тяжелым течением заболевания для постоянной терапии назначаются лекарственные препараты. Их прием направлен на:

введение недостающего vWF извне;
активацию выделения эндотелием собственного, находящегося в тромбоцитах и эндотелии сосудов vWF.

Показаниями для начала заместительной терапии являются эпизоды массивных и длительных кровотечений. Следует отметить, что такая тактика не всегда эффективна при маточных кровотечениях.

Являющиеся синтетическими аналогами антидиуретического гормона DDAVP или Декомпрессин вызывают высвобождение фактора Виллебранда из эндотелия. Эти средства могут вводиться:

внутривенно;
подкожно;
в виде назальных спреев.

В случаях интраназального введения повторные аппликации средства способны снижать терапевтическое воздействие на 30 %. Для нивелирования такого нежелательного результата рекомендуется проводить аппликации Декомпрессина не менее чем через 12-24 часа или 5 суток. Эффективность приема таких вызывающих высвобождение vWF средств во многом определяется и формой болезни:

при I она максимальная;
при II A или M – меньшая;
при III – результативность полностью отсутствует.

При II В форме назначение Декомпрессина противопоказано, так как его введение способствует развитию еще большей тромбоцитопении.

Для восполнения дефицита фактора Виллебранда применяются:

высокоочищенный концентрат vWF с или без фактора VIII;
очищенный плазматический концентрат фактора VIII с vWF.

Стандартом для заместительной терапии этого заболевания является Гемате (концентрат фактора VIII с vWF – 1:2,2). Аналогами такого лекарства являются следующие препараты:

Immunate (Baxter);
Fahndi (Grifols);
VHP-vWF (LFB);
Alfanate (Grifols).

Самым современным методом терапии этого недуга является применение аргинин-терминального синтетического аналога Вазопрессина.

Больным может назначаться переливание тромбоцитоконцентрата при выявлении в результатах анализов крови тромбоцитопении. Для остановки незначительных кровотечений используется Этамзилат.

Также пациентам может рекомендоваться прием кровеостанавливающих средств: транексамовая кислота и АКК (ε-аминокапроновая кислота). А менструирующим женщинам рекомендуется прием гормональных препаратов (прогестерона и эстрогена) для уменьшения маточных кровотечений. Такие курсы гормональной терапии в большинстве случаев бывают длительными.

Совместный прием гормонов и аминокапроновой кислоты противопоказан, так как такое сочетание препаратов может приводить к тромбозу или свертыванию крови внутри сосудов.

Если у больного возникают травмы, то на рану наносится специальный фибриновый клей (или другое аналогичное средство). Такой же препарат может использоваться при проведении некоторых хирургических или стоматологических манипуляций (например, во время удаления зуба). При развитии массивных кровотечений выполняется операция для перевязки или удаления части поврежденного крупного сосуда.

Кровотечения из носа при этом заболевании купируются по таким же методикам, как и при гемофилии.

Фитотерапия при болезни фон Виллебранда может рекомендоваться для остановки кровотечений:

из желудочно-кишечного тракта – настой коры белой ивы;
из носа – измельченный в порошок сухой корень окопника (насыпается в ноздри по одной небольшой щепотке);
любого кровотечения – сок полыни горькой, отвар листьев крапивы двудомной.

Прием таких средств народной медицины обязательно должен согласовываться с врачом.

Прогноз

При I и II форме болезни фон Виллебранда исход заболевания в большинстве случаев благоприятный. У таких пациентов после завершения полового созревания проявления недуга обычно уменьшаются. Инвалидизация больных происходит при тяжелых формах этого заболевания, когда уровень фактора VIII приближается к 5 %. Такие люди редко доживают до 30-летнего рубежа.

Вероятность летального исхода при этом заболевании возможна и при нетяжелых формах, например, при отсутствии своевременной помощи при начавшемся кровотечении или длительной доставке больного в лечебное учреждение. Кроме этого, пока ученые не смогли создать методику для полного излечения недуга, и терапия может быть только поддерживающей и профилактической.

В некоторых клинических случаях болезнь может иметь осложненное течение. К таким последствиям этого недуга относят:

массивные кровопотери;
тяжелую постгеморрагическую анемию;
геморрагический .

Обычно эти осложнения развиваются у больных, которым была проведена хирургическая операция.

Профилактика

Рассматриваемая в рамках данной статьи патология свертывающей системы крови является генетической, и предупредить ее развитие невозможно. Больным с болезнью фон Виллебранда рекомендуется соблюдать такие меры предосторожности:

Принимать все лекарственные средства, которые назначены доктором.
Избегать любых травмоопасных ситуаций.
Не принимать лекарства или БАДы, способствующие разжижению крови.
Регулярно посещать лечащего врача и проходить профилактические осмотры.

К какому врачу обратиться

При возникновении частых и длительных кровотечений, ничем необоснованных гематом и петехиальной сыпи следует обратиться к гематологу. После проведения ряда лабораторных исследований, позволяющих выявить фактор Виллебранда или другие отклонения в составе крови, врач назначит лечение и даст рекомендации относительно коррекции образа жизни.

Болезнь фон Виллебранда является редкой патологией свертывающей системы крови и при тяжелом течении или отсутствии своевременной медицинской помощи может становиться причиной массивных кровопотерь и летальных исходов. В начале своего развития заболевание может длительно протекать скрыто, и этот момент лишь усугубляет опасность недуга. Именно поэтому для эффективной помощи больному крайне важно вовремя обратиться к врачу для своевременной диагностики и лечения.

О болезни фон Виллебранда в программе «Жить здорово!» с Еленой Малышевой (см. с 32:15 мин.):

Социальный фильм «Жизнь с болезнью Виллебранда»:

26.08.2017

Существует несколько генетических болезней, сопровождающихся кровоточивостью. Наиболее часто встречаются гемофилии и тромбоцитопатии. А на третьем месте по популярности среди таких патологий находится болезнь Виллебранда. Она встречается у 1% населения планеты. Болезнь фон Виллебранда – новое название.

От обычных типов гемофилии данная патология отличается тем, что помимо факторов свертываемости участвуют еще и сосуды. Болезнь Виллебранда считается наследственным заболеванием, но в редких случаях может иметь приобретенный характер.

Она сопровождается внезапными кровотечениями. Если у здорового человека начинает течь кровь, то тромбоциты моментально направляются в появившийся очаг кровотечения и останавливают его, сливаясь друг с другом. Но при наличии болезни Виллебранда кровь не способна нормально свертываться в виду недостатка в ней специального белка. И этот самый белок, который отвечает за нормальную свертываемость, называется фактором фон Виллебранда. Эта патология встречается редко, но все же рекомендуется знать особенности и причины ее появления, а также симптоматику и способы лечения.

История происхождения болезни Виллебранда

Болезнь Виллебранда сопровождается внезапным кровотечением

Это патологическое заболевание было обнаружено в 30-х годах ученым Виллебрандом, в честь которого и называется. История болезни начинается на Аландских островах, поэтому имеет еще название – Аландская геморрагическая болезнь. Первый случай заболевания ученый обнаружил у маленькой девочки 5 лет, которая страдала от частых кровотечений. А уже через некоторое время было выявлено, что подобное патологическое состояние имеется почти у всех членов семьи, и несколько детей уже даже погибли от этого недуга. После некоторого времени изучения болезни, было обнаружено, что она передается наследственным путем независимо от пола.

Болезнь фон Виллебранда является патологией свертываемости крови, которая появляется по причине нарушения целостности или существенных изменений свертывающего фактора. Белок, отвечающий за свертываемость крови, как уже говорилось ранее, имеет название фактора фон Виллебранда. И этот фактор в сочетании с VIII фактором свертывания отвечает за выполнение следующих функций:

при возникновении кровотечения он обеспечивает правильное сцепление тромбоцитов со стенкой сосуда;
стабилизирует и транспортирует VIII фактор свертывания к области формирования сгустка тромбоцитов в случае, если происходит повреждение сосуда.

Болезнь фон Виллебранда встречается редко и при этом у большой части больных наблюдается в легкой форме и с отсутствующей симптоматикой. И приблизительно у 1/3 части пациентов состояние проявляется в тяжелой форме. Заболевание диагностируется у детей и женщин плодородного возраста, представляя угрозу во время беременности. И хоть оно протекает бессимптомно, выявить его могут специалисты различного профиля, ведь о наличии болезни Виллебранда может свидетельствовать сильное кровотечение при удалении зуба, гемартроз или обильные менструации у девушек.

Причины появления болезни Виллебранда

Заболевание может развиваться в результате мутации гена

Болезнь Виллебранда передается генетическим путем и если у матери есть данное заболевание, то в 50% оно передается ребенку. Но иногда выраженная клиническая картина отсутствует. Заболевание Виллебранда способно передаваться и наследоваться лицами как мужского, так и женского пола. По мнению некоторых генетиков, происходит обязательная передача патологии, но измененный ген при этом может проявляться с различной интенсивностью и частотой. Это является основным отличием болезни Виллебранда от обычной гемофилии, которая наследуется только по женской линии одной семьи.

Главная причина появления ангигемофилии – это нарушение количества и качества синтеза фактора фон Виллебранда. В норме уровень фактора фон Виллебранда в плазме крови должен составлять 10 мг/л, но данный показатель может изменяться. Уровень фактора в крови зависит от следующих факторов:

возрастной фактор. По мере взросления его уровень в крови увеличивается;
половая принадлежность;
расовая принадлежность. У афроамериканцев уровень фактора немного повышен;
группа крови. У представителей первой группы крови уровень фактора Виллебранда на четвертую часть меньше;
стрессовые ситуации и физическая активность повышает показатели;
гормональный фон. Во время беременности фактора фон Виллебранда становится больше.

Болезнь Виллебранда – это заболевание генетического характера, которая развивается в результате мутации гена, находящегося в 12 хромосоме. В очень редких случаях заболевание может иметь приобретенный характер и возникать вследствие различных болезней после многих гемотрансфузий.

Типы болезни Виллебранда

Таблица: виды болезни

В зависимости от происхождения, болезнь Виллебранда может быть двух видов:

первый или классический. Отмечается нарушение количества или качества фактора XIII в крови;
второй вид. Характеризуется аномальным строением и свойствами компонента.

Также существует классификация болезни фон Виллебранда в зависимости от уровня дефицита компонента:

I тип. Это распространенная форма заболевания, которая характеризуется небольшой или потерей фактора Виллебранда, что провоцирует возникновение кровотечений небольшой или средней тяжести. Какая будет степень кровотечения, зависит от количества утраченного белка. Такое заболевание не нуждается в лечении;
II тип. Эта форма заболевания возникает, если фактор Виллебранда недостаточно активный в крови, то приводит к появлению слабых или средней тяжести кровотечений;
III тип. Встречается редко и характеризуется полным или полным отсутствием фактора Виллебранда, что провоцирует сильные кровотечения. Во время III типа болезни после хирургического вмешательства или травмы у человека может начаться серьезное кровотечение и развиться анемия.

В зависимости от особенностей функциональных нарушений, болезнь Виллебранда II типа делится на несколько подвидов, от которых зависят следующие моменты:

форма наследования;
развитие геморрагического синдрома;
тяжесть генетических мутаций;
степень дефицита фактора.

Степень болезни фон Виллебранда с течением времени может как ухудшаться, так и оставаться на месте.

Признаки болезни Виллебранда

Кровотечение появляется даже при небольшой травме кожи

Симптоматика заболевания может быть довольно многообразной и варьироваться от небольших периодических кровотечений до изнуряющей кровопотери в значительной мере. Признаки проявляются неожиданно, а также отличаются непостоянством и неоднородностью. Если есть болезнь Виллебранда, симптомы могут проявляться так:

после рождения;
интенсивно протекать, а затем пропадать на продолжительное время;
вызвать серьезное кровотечение после травмы;
возникнуть на фоне инфекционного заболевания.

Болезнь проявляется в детском возрасте, а с моментом взросления ослабляется, после могут возникать обострения и ремиссии. У одних членов семьи признаки болезни могут не возникнуть на протяжении всего периода жизни, в то время как у другого человека может открыться сильное кровотечение с летальным исходом. Основным признаком болезни Виллебранда является геморрагический синдром, выраженность которого может быть как в легкой форме, так и в очень серьезном виде, вплоть до сильных кровоизлияний во внутренние органы, ткани и суставы.

Болезнь Виллебранда характеризуется проявлением следующей симптоматики:

незначительные ранения могут кровоточить более 15 минут, а также травма может начать кровоточить неожиданно спустя несколько дней;
геморрагические высыпания на кожном покрове;
кровоточивость десен;
частые кровотечения из носа;
обильные менструации с начала полового созревания;
синяки на теле неизвестного происхождения;
анемия в тяжелой форме;
внезапные или тяжелые кровотечения после операций или удаления зубов.

А при тяжелой форме болезни Виллебранда проявляются еще симптомы:

наличие кровяных сгустков в моче;
подкожные гематомы после незначительных ударов;
стул приобретает темный цвет смолистого или кровянистого характера;
кровотечения в матке, желудке или кишечнике.

Могут наблюдаться внутрисуставные кровотечения, которые сопровождаются отечностью, болезненными ощущениями и затруднительными движениями. Но подобное явление возникает редко. А III, иногда II тип патологии может сопровождаться нарушением свертываемости, аномальным строением тромбоцитов.

Болезнь Виллебранда и беременность

При заболевании Виллебранда у беременных может возникнуть кровотечение во время родов или после них

У представителей женского пола проблема проявляется чаще и протекает тяжелее. А у 2 из 3 женщин обнаруживается железодефицитная анемия. Период беременности влияет на болезнь фон Виллебранда. В самом начале беременности, а также непосредственно перед родами, уровень фактора Виллебранда в крови повышается, но так происходит не всегда. В некоторых случаях во время повышения уровня фактора, его количества недостаточно для нормальной свертываемости крови. У беременных женщин, имеющих заболевание Виллебранда, предполагается возникновение кровотечений во время родов или после них.

В результате исследований было выявлено, что у 1/3 части беременных женщин возникает высокая угроза выкидыша, поздний токсикоз и кровотечения на начальных этапах беременности. Если кроме болезни Виллебранда существуют другие нарушения, то осложнения возникают в 50% случаев. Серьезным осложнением считается преждевременная отслойка плаценты, но срок родов не нарушается. Наибольшая вероятность развития осложнений наблюдается в третьем триместре беременности и в первые 2 недели после родов или кесарево сечения.

Диагностика и лечение болезни Виллебранда

Десмопрессин препарат способствует прекращению кровотечений

При легких формах болезни диагностировать патологию бывает затруднительно, ведь кровотечения возникают не чаще, чем у здоровых людей. Часто человек не догадывается о наличии заболевания до момента, когда открывается внезапное сильное кровотечение после хирургического вмешательства или удаления зуба. И если у врача появляются подозрения на плохую свертываемость крови, то он первым делом выясняет частоту и интенсивность кровотечений, собирает семейный анамнез. С целью точного диагностирования болезни Виллебранда, врач назначает исследования:

анализ крови;
коагулограмма с показателями свертываемости;
выявление активности тромбоцитов больного и фактора Виллебранда;
определение количества фактора фон Виллебранда в плазме крови;
коллагенсвязывающая методика.

Также может потребоваться осмотр специалистов, осмотр кишечника и некоторые другие исследования. Лечение болезни Виллебранда зависит от типа заболевания, частоты и интенсивности кровотечений, наличия осложнений. Если была диагностирована легкая форма патологии, то лечение заключается в профилактических применениях лекарственных средств, предупреждающих кровотечения, перед каким-либо стоматологическим или хирургическим вмешательством.

Но если у пациента была выявлена тяжелая форма болезни, то первым делом больному запрещается прием противосвертывающих препаратов, применяются некоторые способы лечения:

осуществляется терапия медикаментами, в составе которых имеется фактор Виллебранда;
назначается препарат Десмопрессин, способствующий прекращению кровотечений;
для остановки открывшегося кровотечения назначается фибриновый клей или тромбиновый порошок.

При любой форме болезни фон Виллебранда, в частности тяжелой, больному необходимо соблюдать повышенные меры предосторожности, позволяющие предупредить или прекратить кровотечения.

Чтобы не произошло кровоизлияния в суставы или мышцы, рекомендуется вести активный образ жизни и следить за массой тела. Но не стоит увлекаться видами спорта, отличающимися высокой вероятности травматичности, например, футболом и боксом.

Сегодня согласно официальной статистике в России гемофилией страдают около 8,5 тысяч пациентов, хотя когда -то эта патология считалась царской болезнью. Гемофилия- наследственное заболевание, обычно проявляющееся только у мужчин, в то время как женщины выступают в качестве носительниц гена. Конечно, самой известной носительницей гемофилии в истории стала королева Виктория. Предположительно, эта мутация произошла в её генотипе de novo, так как в семьях ее родителей не были зарегистрированы больные гемофилией. Наиболее распространенные формы заболевания - классическая гемофилия типа А и гемофилия типа В, при которых развивается недостаточность VIII тромбообразующего фактора или фактора плазмы IX (Кристмаса).

В отличие от гемофилии, которой страдают только мужчины, существует еще один наследственный геморрагический диатез, которому подвержены и женщины - болезнь Виллебранда. Эта патология, наследуемая по аутосомно-доминантному типу, намного тяжелее диагностируется и зачастую пациент узнает о ней лишь во время тяжелых травм, хирургических вмешательств и других критических состояниях. В мире болезнь Виллебранда встречается с частотой у 1 человека из 100. В России по официальным данным распространенность составляет 0,001 %, однако многие эксперты полагают, что реальное число пациентов гораздо больше. Низкую выявляемость болезни можно объяснить преобладанием легких и бессимптомных форм, а также сложностью диагностики. Основная масса больных гемофилией и болезнью Виллебранда – люди трудоспособного возраста, именно поэтому на первый план выступают мероприятия, направленные на профилактику осложнений. При болезни Виллебранда возникает недостаточность фактора Виллебранда, белка, играющего важную роль в регуляции адгезии тромбоцитов к коллагену субэндотелия и защищающего VIII фактор от протеолиза. Кроме того снижается содержание серотонина и развивается патологическая дилатация сосудов и повышение их проницаемости. Стоит подчеркнуть, что именно при данной патологии наблюдаются самые длительные кровотечения, так как повреждены все три звена гемостаза. Существует также приобретенный синдром Виллебранда, характерный для пациентов с аутоиммунными и лимфопролиферативными заболеваниями и обусловленный образованием ингибитора против фактора Виллебранда.

Клиническое течение болезни Виллебранда может существенно снизить качество жизни, приводить к ранней и стойкой утрате трудоспособности, а в тяжелых случаях даже к летальному исходу. Долгое время заболевание рассматривалось как одна из форм гемофилии, так как многие проявления болезни Виллебранда схожи с симптомами данной нозологии. Однако лечение гемофилии не всегда оказывалось эффективным в случае болезни Виллебранда. В связи с этим в марте 2015 г вступил в силу новый Перечень лекарственных препаратов, в котором лечение болезни Виллебранда было вынесено в отдельный пункт.

К наиболее патогномоничным симптомам болезни Виллебранда относят кровотечения из слизистых полости рта, носа, внутренних органов, а также появление долго не проходящих синяков. В отличие от гемофилии, которую обнаруживают еще при рождение, болезнь Виллебранда, особенно ее легкие формы, диагностируют лишь в подростковом возрасте или при проведение инвазивных вмешательств, когда кровотечение бывает трудно остановить. Выраженность проявлений может варьировать от легких форм до весьма тяжелых вариантов с длительными кровотечениями самой разнообразной локализации, формированием гематом и кровоизлияний в мягкие ткани, суставы и внутренние органы. При таких формах дети уже к 12-15 годам становились инвалидами и редко доживали до 30 лет.

Сегодня благодаря достижениям мировой науки пациенты с нарушениями свертываемости крови, могут жить полноценной жизнью, получать образование, работать, успешно социализироваться. Продолжительность и качество их жизни находится на том же уровне, что и у здорового человека. При подозрение на болезнь Виллебранда необходимо исследование крови на качественные и количественных характеристики фактора Виллебранда. Наиболее часто применяются следующие диагностические тесты: ристомицин кофакторная активность, агрегация тромбоцитов с ристомицином, коллаген связывающая активность фактора Виллебранда, фактор VIII связывающая активность фактора Виллебранда или анализ мультимеров. Вместе с тем остается еще несколько вопросов, над которыми стоит работать. Как часто нужно проводить диагностику? Какие пациенты нуждаются в ней? Как оценивать норму? Более того, активность фактора Виллебранда постоянно изменяется. Она может повышаться при стрессе или снижаться с уменьшением концентрации эстрогенов у женщин.

Лечение болезни Виллебранда разделяют на специфическое и неспецифическое. Наиболее важным патогенетически обусловленным моментом, является введение гемопрепаратов, содержащих комплекс фактора VIII и фактора Виллебранда. Открытым остается вопрос, какие кровотечения следует лечить с помощью заместительной терапии и какая должна быть доза препаратов с фактором Виллебранда? Трансфузию следует начинать за несколько дней до предполагаемых хирургических операций, так как коррекция гемостаза происходит постепенно. Переливание тромбоцитарной массы или применение препаратов, воздействующих на тромбоциты, не эффективно, так как в данном случае дисфункция тромбоцитов возникает вторично. При легкой и средней степени тяжести и развитии кровотечений микроциркуляторного типа доказана эффективность аминокапроновой кислоты.

В настоящее время в России действует программа «7 нозологий», которая предназначена для лечения больных семью редкими и дорогостоящими нозологиями за счет средств федерального бюджета. Благодаря этой программе значительно сократился процент инвалидизации, улучшилось качество жизни пациентов и снизился риск жизнеугрожающих кровотечений. Преимуществом программы «7 нозологий» стало предоставление лекарственной помощи по нозологическому принципу, а не по статусу инвалидности. Крайне важно сохранить действующую систему лекарственного обеспечения и централизованную закупку препаратов, так как для некоторой категории пациентов эта программа становится единственной возможностью поддерживать и сохранять собственную жизнь.

Список используемой литературы:

Christine A. Lee, Rezan A. Kadir, Peter A. Kouides: Inherited Bleeding Disorders in Women.

Chandler WL, Peerschke EI, Castellone DD, Meijer P (June 2011). "Von Willebrand factor assay proficiency testing. The North American Specialized Coagulation Laboratory Association experience". Am. J. Clin. Pathol. 135 (6): 862–9.
"Molecular basis of von Willebrand disease and its clinical implications". Haematologica 89 (9): 1036. 1 September 2004.

Подготовила: Драпкина Ю.С.

Самой распространенной формой среди наследственных геморрагических заболеваний является болезнь Виллебранда или ангиогемофилия. Передается данное заболевание аутосомно-доминантному или рецессивному типу. Симптомы болезни встречается как у девочек, так и у мальчиков. Лечение может назначить только врач.

Патогенез болезни

Это наследственное заболевание (I тип - 91, II и III типы - р), характеризующееся синдромом кровоточивости смешанного (синячковогематомного) типа.

При этой патологии обнаруживается двойной дефект в системе гемостаза - снижение коагуляционной активности VIII фактора и удлинение времени кровотечения. Снижение функциональной активности кровяных пластинок, выявляемое при электронной микроскопии, связано не с патологией самих тромбоцитов, а с дефицитом плазменного фактора, который присутствует в плазме здоровых людей и больных гемофилией А, но отсутствует у лиц с болезнью фон Виллебранда. Он является субъединицей VIII фактора и представляет собой белок, выявляемый иммунологически антисыворотками против фактора VIII. Этот фактор необходим для адгезии тромбоцитов к клеточным структурам субэндотелия и, следовательно, ответствен за нарушение первичного гемостаза при заболевании.

Наличие двойного дефекта в системе гемостаза приводит к тому, что болезнь фон Виллебранда одновременно напоминает и тромбоцитопатию, и гемофилию. Фактор функционирует как белок-носитель фактора VIII и одновременно опосредует адгезию тромбоцитов к субэндотелиальным структурам поврежденных сосудов. Он состоит из однотипных димерных субъединиц, которые кодируются геномом 12-й хромосомы и синтезируются в клетках эндотелия и мегакариоцитах.

Причины возникновения болезни

Болезнь фон Виллебранда у детей обусловлена нарушением синтеза плазменно-белкового комплекса VIII фактора свертывания крови с вторичной дисфункцией тромбоцитов.

Симптомы болезни Виллебранда поражают лиц обоего пола. Заболевание обусловлено нарушением синтеза плазменно-белкового комплекса VIII фактора свёртывания крови (фактора фон Виллебранда), что приводит к патологии агрегации тромбоцитов. Различают несколько типов заболевания. Наиболее тяжело протекает III тип. Фактор синтезируется в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах и выполняет двоякую функцию: участвует в каскаде свёртывания крови, обусловливая стабильность VIII фактора, и играет важную роль в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе, обеспечивая адгезию тромбоцитов к субэндотелиальным структурам повреждённого сосуда и способствуя агрегации тромбоцитов.

Симптомы болезни Виллебранда

Как правило, первые симптомы заболевания, отмечаются у грудничков на первом году жизни. Для заболевания характерно наличие спонтанных кровотечений из слизистых оболочек носа, полости рта, желудочно-кишечного тракта; в пубертатный период возможны меноррагии.

Часто у малышей возникают такие симптомы, как:

подкожные кровоизлияния в виде экхимозов, петехий,
иногда глубокие гематомы, гемартрозы,

что сближает это заболевание с гемофилией и отличает его от тромбастении Гланцманна и заболевания Верльгофа. Такие операции, как тонзиллэктомия и экстракция зубов, сопровождаются сильными кровотечениями, которые могут приводить к развитию острой постгеморрагической анемии.

В отличие от гемофилии, после операций или травм кровотечение начинается сразу же, а не через какое-то время и после того, как оно будет остановлено, не повторяется.

Кровоточивость при заболевании

Преобладает микроциркуляторный тип кровоточивости, частые геморрагии в кожу и подкожную клетчатку. При появлении у девушек менструаций они могут продолжаться от недели до месяца и носить характер меноррагии. У мальчиков и девочек симптомы болезни Виллебранда могут появиться в возрасте от 1 года до 5 лет подкожными геморрагиями и кровотечениями из слизистых оболочек носа и полости рта. Лечение болезни Виллебранда нужно начинать оперативно. Причиной кровоточивости могут быть травмы и хирургические вмешательства (тонзиллэктомия, экстракция зубов). Могут быть самопроизвольные носовые кровотечения, особенно на фоне ОРВИ. Клиническая диагностика основывается на появлении в раннем и дошкольном возрасте рецидивирующих носовых кровотечений, доминирующих над кожным синдромом, и наличии семейного геморрагического анамнеза.

Диагностика болезни Виллебранда

Анализ крови:

количество эритроцитов, ретикулоцитов и гемоглобина,
цветовой показатель, лейкоцитарная формула, СОЭ,
диаметр эритроцитов (на окрашенном мазке),
коагулограмма: количество тромбоцитов и снижение их адгезии и агрегации,
время кровотечения и время свертывания крови,
активированное частичное тромбопластиновое и протромбиновое время,
содержание IX и VIII факторов и его компонентов (определяется иммуноферментным методом) или нарушение его мультимерной структуры,
биохимический анализ крови: общий белок, мочевина, креатинин,
прямой и непрямой билирубин, трансаминазы АЛТ и ACT,
электролиты (К, Na, Ca, P),
общий анализ мочи (исключение гематурии), анализ кала на скрытую кровь (проба Грегерсена), группа крови и Rh-фактор.

УЗИ брюшной полости (для исключения кровоизлияния в печень и селезенку).

Прежде чем начать лечение болезни Виллебранда, необходимы консультации генетика, гематолога, детского гинеколога, ЛОР-врача, стоматолога.

Лабораторная диагностика

Особенности лабораторных показателей:

субнормальная тромбоцитопения в периферической крови,
удлинение времени кровотечения и нормальное время свертывания крови,
нарушение адгезивной и агрегационной функции тромбоцитов.

Диагностическими критериями являются:

семейный анамнез,
удлинение времени кровотечения по Дьюку,
снижение уровня VIII фактора,
нарушение агрегации тромбоцитов под действием ристоцитина (ристомицина) и нормальная агрегация при стимуляции коллагеном, АДФ, адреналином, тромбином,
снижение адгезивности (ретенции) тромбоцитов.

Лечение болезни Виллебранда

Используются те же препараты, что и для лечения больных гемофилией А. Предпочтение отдается криопреципитатам, свежезамороженной плазме. Применяются и местные гемостатические средства. При меноррагиях показаны инфекундин, местранол. Глубокая постгеморрагическая анемия требует гемотрансфузий крови.

Высокоочищенные препараты VIII фактора свёртывания крови малоэффективны в том чтобы провести лечение болезни, т.к. не содержат фактора фон Виллебранда. В терапии можно применять синтетический аналог АДГ - десмопрессин. При возникновении кровотечений (кроме почечных!) используют аминокапроновую кислоту. При меноррагиях показан местранол.

Теперь вам известно что представляет собой болезнь фон Виллебранда, ее симптомы и способы лечения. Здоровья вашему ребенку!

Болезнь Виллебранда (БВ, MIM: 193400, 613554, 277480) - врожденная коагулопатия, представляющая собой наиболее распространенный наследственный геморрагический синдром человека (1-2% населения). При этой патологии нарушается свертывание крови из-за количественной или функциональной недостаточности фактора Виллебранда, который участвует в адгезии тромбоцитов на фибриллярном коллагене и защищает VIII фактор от протеолиза. Поскольку у большинства больных имеются только легкие симптомы, многие не подозревают, что являются носителями БВ. Исследования показали, что 9 из 10 людей с БВ не были своевременно диагностированы, а патология проявилась только при серьезных травмах или хирургическом вмешательстве. Заболевание имеет аутосомно-доминантный и, реже, аутосомно-рецессивный тип наследования. Диагностировать его можно после проведения ряда лабораторных исследований, таких, как: определение времени кровотечения, уровня фактора Виллебранда в плазме (VWF:С), уровня антигена VWF (VWF:Ag), активности фактора Виллебранда в качестве кофактора ристоцетина (VWF:CoR), индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов (RIPA), способности фактора VWF связываться с коллагеном (VWF:CB) и анализа мультимерного профиля VWF и др.

Фактор Виллебранда (VWF) представляет собой адгезивный гликопротеин, присутствующий в различных типах клеток, таких как тромбоциты, эндотелиальные клетки, мегакариоциты, и т.д. Он имеет три основные функции: способствует адгезии тромбоцитов к субэндотелиальным структурам в месте повреждения сосудов, предохраняет от инактивации и быстрого протеолиза фактор VIII и способствует межтромбоцитарному взаимодействию.

Фактор Виллебранда кодируется геном VW F , расположенном на теломерном конце короткого плеча хромосомы 12 (локус 12p12). Размер гена составляет 178 Кб. Он содержит 52 экзона и является одним из самых больших генов, описанных у человека. Белок- предшественник, считывающийся с этого гена, впоследствии проходит сложный путь преобразований, прежде чем сформируется функционально полноценный факторVWF. Молекулярная диагностика болезни Виллебранда очень сложна. Поиск мутаций затруднен из-за большого размера гена и наличия на хромосоме 22 псевдогена с высокой степенью гомологии (>96%).

Существует три основных типа болезни Виллебранда:

Тип 1 обусловлен частичным количественным дефицитом фактора Виллебранда.

Является самым мягким и наиболее распространенным типом БВ. На его долю приходится около 80% всех случаев. Наследование аутосомно-доминантное. Данный тип характеризуется умеренным снижением количества фактора. Уровень фактора VIII так же пропорционально снижен. С функциональной точки зрения фактор Виллебранда нормален. Для постановки диагноза у пациента с БВ тип 1 должно быть сочетание трех факторов: геморрагический анамнез, результаты лабораторных исследований, соответствующие БВ тип 1 и отягощенный семейный анамнез. Постановка диагноза сильно осложняется тем, что на уровень фактора влияют многие показатели: группа крови, возраст, пол, физические нагрузки, использование оральных контрацептивов и т.д. Например, у людей с первой группой крови уровень VWF на 25% -35% ниже, чем у лиц, с другими группами. Поэтому количество фактора может существенно меняться при проведении нескольких последовательных измерений. Есть и другие неизвестные генетические факторы, которые могут влиять на уровень VWF, что позволяет объяснить широкую вариабельность клинических проявлений и неполную пенетрантностью болезни Виллебранда 1 типа.

Тип 2 обусловлен качественными изменениями фактора Виллебранда. Большинство мутаций типа 2 расположены в экзонах 18-24 (тип 2N) и в экзоне 28 (типы 2A, 2B и 2M). Делится на подтипы:

Тип 2А

Это наиболее распространенный подтип среди качественных нарушений функции VWF. На его долю приходится 10-15% случаев. Наследование аутосомно-доминантное. Данный тип характеризуется потерей фактором Виллебранда функции связывания тромбоцитов, из-за отсутствия высокомолекулярных мультимеров VWF. Это связано с повышенной чувствительностью к металлопротеиназе ADAMTS-13, которая расщепляет данные мультимеры, или с дефектами их сборки.

Тип 2В

Заболевание является результатом различных мутаций в области связывания с рецептором-гликопротеином Ib на мембране тромбоцитов, в результате чего повышается сродство мультимеров VWF с данными рецепторами. Происходит спонтанное взаимодействие в кровяном русле и мультимеры быстрее подвергаются расщеплению под действием металлопротеиназы ADAMTS-13. Наследование аутосомно-доминантное. Данный тип характеризуется повышением индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов под действием низких концентраций ристоцетина.

Тип 2М

Функциональный дефект обусловлен мутациями, в результате которых происходит нарушение связывания VWF с тромбоцитами или субэндотелием. Этот подтип характеризуется снижением RIPA, но в отличие от типа 2А, при нем наблюдаются нормальное распределение мультимеров VWF по молекулярной массе. Наследование аутосомно-доминантное. В отличии от БВ1 при данном типе наблюдается низкое соотношение уровней VWF:CoR и VWF:Ag.

Тип 2 N

Этот последний подтип отличается от других аутосомно-рецессивным типом наследования и часто единственным изменением в лабораторных тестах является снижение FVIII: C, что иногда неправильно диагностируется как легкая гемофилия A (FVIII:C составляет 5-22%). Данный подтип обусловлен нарушением связывания VWF с FVIII.

Тип 3

Является наиболее тяжелым. Частота 1-3: 1000000, хотя в некоторых общинах, где распространены близкородственные браки, распространенность значительно выше. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У большинства родителей пациентов с VWD тип 3 геморрагических симптомов нет либо они минимальны. Данный тип характеризуется практически полным отсутствием фактора Виллебранда и, соответственно, фактора VIII в плазме. У пациентов с БВ тип 3 случаются сильные рецидивирующие спонтанные подкожные кровотечения, кровоизлияния в слизистые оболочки, мышцы и суставы. Для купирования острых кровотечений таким пациентам необходимо вводить факторы VWF и FVIII. Данный тип встречается редко, у 1-3% пациентов с БВ.

В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая диагностика болезни Виллебранда методом секвенирования гена VWF с использованием кастомной панели «Coagulum», включающей кодирующие последовательности генов: F 8, F 9, VWF .