Только у 1/4 больных существует так называемая прекли-ническая стадия болезни, проявляющаяся лишь биохимиче­скими и гистологическими признаками. Эти дети заболева­ют в более позднем возрасте (в 5-7 лет), в раннем детстве они бывают достаточно подвижны. Гораздо чаще (у 75% боль­ных) проявления мышечной слабости могут быть замечены к концу 1-го - началу 2-го года жизни ввиду недостаточной двигательной активности ребенка, затруднений при вста­вании с пола, с корточек, позднего начала ходьбы. В этой стадии болезни существует относительная компенсация - отсутствует видимое прогрессирование болезни, даже, на­против, в силу естественного развития ребенок со време­нем становится подвижнее. Симптомы болезни еще недос­таточно специфичны, но черты слабости мышц тазового пояса налицо.

Дети, страдающие болезнью Дюшенна, начинают ходить позже своих сверстников, при ходьбе неуклюжи, с трудом поднимаются по лестнице. Нередко наблюдательные роди­тели уже в этом периоде обращаются к врачу, но их жалобы не встречают должного внимания. Задержку ходьбы объяс­няют «рахитом», «плоскостопием», излишней упитанностью ребенка или общим ослаблением после перенесенного заболе­вания. Постепенное накопление дистрофических изменений в мышцах к 3-5-му году приводит к выявлению типичных двигательных расстройств, начинается явное прогрессирова­ние болезни, которая проходит через ряд стадий.

В начальной стадии все симптомы выражены неявно, но достаточно четко. Дети еще сохраняют некоторую живость движений, но они не выдерживают нагрузки. При ходьбе на длительное расстояние можно заметить наруше­ние осанки в результате поясничного гиперлордоза, слегка переваливающуюся походку или небольшое выпячивание живота вперед, толстые икры. Ребенок испытывает затруд­нения при подъеме по ступеням, при вставании с пола, с кор­точек. Частые падения ребенка при ходьбе побуждают роди­телей обращаться к врачу.

Стадия выраженных проявлений.болезни, или стадия генерализации атрофии, наступает довольно быстро, в некоторых случаях уже через несколько

месяцев после видимого начала прогрессирования мышечной слабости. Постепенно увеличивается поясничный лордоз, по­ходка становится «утиной», деформируются стопы. В этой стадии наблюдается характерное поэтапное вставание с по­ла, обусловленное слабостью мышц. В дальнейшем больной не может сам подняться. При ходьбе живот резко выпячива­ется вперед, верхняя часть тела отклоняется назад. Времена­ми силы покидают больного, и он, как подкошенный, может рухнуть на пол и подолгу не может встать. Такое состояние предвещает скорую утрату ходьбы.

Тяжелая паралитическая стадия болезни характеризуется невозможностью самостоятельного пе­редвижения и наступает, как правило, в 10-11 лет, хотя длительность болезни до потери ходьбы может значительно варьировать (от 2 до 10 лет, а в исключительных случаях до 12-13 лет). Это объясняется не только тяжестью болезни, но в большей степени чрезвычайной чувствительностью мио-дистрофического процесса к внешним влияниям. Иногда достаточно больному провести несколько дней в постели по поводу гриппа, чтобы он больше не встал на ноги. Такая преждевременная утрата ходьбы наблюдается после наложе­ния гипса, при быстром увеличении массы тела на 3-4 кг и более, после изменений физической нагрузки (длительная ходьба). Таким образом, для дистрофических мышц бездей­ствие так же губительно, как и перегрузки.

Замечено, что при потере способности самостоятельно пе­редвигаться мышечная атрофия и слабость нарастают очень быстро. Больной скоро теряет способность садиться в посте­ли с помощью рук и переворачиваться на другой бок. Быстро развиваются контрактуры.

Через несколько лет сидения в кресле заметны грубые де­формации скелета. К14-16 годам обездвиженность больных достигает крайней степени. Обычно они погибают до 20 лет, редко позже *- в состоянии глубокой общей дистрофии, от заболеваний легких, печени, сердца и др.

Увеличение объема икроножных мышц является постоян­ным и характерным симптомом болезни Дюшенна, получив­шей название псевдогипертрофической. Биопсия показывает, что увеличение икр редко зависит от истинной гипертрофии

Глава XI. Психологические особенности детей с миопатией

§ 2. Клинические особенности миопатии Дюшенна

Мышечных волокон, а в большинстве случаев происходит за счет увеличения соединительной и жировой ткани. Отсюда и возникло название псевдогипертрофия.

При миопатии Дюшенна псевдогипертрофии выявляются обычно после того, как ребенок уже начал самостоятельно ходить. До 2-2,5 лет псевдогипертрофии не выглядят де­монстративно из-за естественных особенностей строения детского тела, но при сравнительной пальпации можно об­наружить повышенную плотность икроножных мышц по сравнению с бедренными мышцами. В тяжелой стадии псев-догипертрофии нередко трудно выявить. Ранее гипертрофи­рованные мышцы постепенно уменьшаются в объеме и по ви­ду мало чем отличаются от атрофированных.

Снижение сухожильных рефлексов идет параллельно степени дистрофического процесса в мышцах, первыми обычно выпадают коленные рефлексы. В большин­стве случаев исчезновение коленных рефлексов опережает развитие видимых на глаз атрофии четырехглавых мышц бедра. Затем понижаются и выпадают сухожильные рефлек­сы рук.

Мышечная слабость и атрофии при миодистрофическом процессе развиваются параллельно. Однако атрофии в мыш­цах тазового пояса и бедер в начальной и легкой стадиях бо­лезни бывают незаметными, в то время как слабость выяв­ляется отчетливо. Атрофии раньше становятся заметными в мышцах плечевого пояса.

Нередко на ранних стадиях болезни имеют место жало­бы на боли в ногах, преимущественно в стопах, подко­ленных ямках и паховых сгибах. Боли возникают при ходь­бе и исчезают в поясе. Дети часто просятся на руки. Иногда возникают редкие боли в икроножных мышцах. По всей ве­роятности, боли вызывают компенсаторной перегрузкой от­носительно сохранных мышц и связок, а так лее микроцир­ку ляторными расстройствами.

Разрастание соединительной ткани в мыш-ц а х приводит к их укорочению. Этому процессу подверга­ются также сухожилия и связки, что приводит к ограничению подвижности в суставах, контрактурам. Таким образом, кон­трактуры при мышечной дистрофии являются следствием

изменения самой мышцы. Ранее других обычно возникают уко­рочения икроножных мышц и ахилловых сухожилий с огра­ничением тыльного сгибания стопы. Больной начинает ходить на носочках. Постепенно изменяется форма стоп. Стопы с вы­соким сводом наблюдаются примерно у 1/4 больных, плоско­стопие несколько реже. В паралитической стадии болезни вы­сокий свод, сочетаясь с фиксированным положением, образует так называемую конскую стопу.

Довольно рано у больных можно заметить деформацию грудной клетки. Чаще всего грудная клетка уплощена в передне-заднем направлении. Если при этом имеется запа-дание грудины, грудная клетка приобретает ладьевидную форму. Бочкообразная грудная клетка встречается несколь­ко реже, нежели уплощенная.

Костные изменения, сужениядиафизовбольших трубчатых костей. Во всех случаях обнаруживается остеопо-роз. Эти изменения достаточно выражены уже в той стадии болезни, когда еще сохраняется хорошая подвижность боль­ного, поэтому едва ли их можно отнести к вторичным атро-фическим процессам в костях от бездействия. У больных миопатией Дюшенна рентгенологически определяется за­держка окостенения.

При миопатии Дюшенна нередки эндокринн о-о бмен-ные нарушения - чрезмерное похудение, достигающее в отдельных случаях степени кахексии, или, наоборот, необыч­ная полнота. При миопатии Дюшенна ожирение, как правило, сопровождается чертами врожденного гипогенитализма (крип-торхизм, маленькие размеры полового члена и мошонки).

Почти равномерное отложение жира несколько более вы­ражено на животе, в области таза, груди, рук, лица. У боль­ного сохраняется детская форма тела.

Умственная недостаточность больных псевдо­гипертрофической формой была отмечена еще Дюшенном, но до настоящего времени нет единого мнения по этому вопросу. Умственная отсталость наблюдается примерно у трети больных. Для больных миопатией Дюшенна харак­терны вялость, замедленность мышления. Это может допол­няться плохой памятью и нарушением внимания, неспо­собностью сосредоточиться. Перечисленные черты делают

Глава XI. Психологические особенности детей с миопатией______

больных детей крайне инертными как на школьных заняти­ях, так и в кругу сверстников. Речь их бедна. В силу замед­ления умственной деятельности они не пользуются в речи имеющимся словарным запасом, предпочитают говорить простейшими фразами, иногда часами сидят молча. Во мно­гих случаях не удается выявить переживаний, связанных с собственным тяжелым положением, обездвижением.

Одновременно с мышечными нарушениями страдают внутренние органы. Функциональная слабость муску­латуры миокарда снижает его способности к декомпенсации и во взрослом возрасте может привести к острой сердечной недостаточности с неблагоприятным прогнозом. Ослабление мышц, принимающих участие в акте дыхания, зачастую вы­зывает застойные явления в бронхо-легочном аппарате, что приводит к острым респираторным заболеваниям. Послед­нее может усугубляться развитием воспаления легких. Сни­жение перистальтической способности желудочно-кишечно­го тракта нарушает пищеварение.

На всех этапах развития патологического процесса очень важна профилактика переломов в домашних условиях. Паде­ние больных мальчиков при неустойчивой ходьбе приводит к переломам конечностей. Этот факт объясняется патологиче­скими изменениями в костной ткани, которая в ходе болезни становится хрупкой. Срастание переломов происходит в обыч­ные сроки, но гипсование конечностей приводит к обездвижен-ности, после чего такой ребенок подчас теряет способность пе­редвигаться без чьей-либо помощи.

Хотя ген заболевания известен, все еще нет эффективно­го лечения этой болезни. Однако в настоящее ведется интен­сивная разработка генетического лечения.

Мышечная дистрофия Дюшенна (миопатия) считается крайне тяжёлой наследственной болезнью с прогрессирующим течением, для которой характерно первичное поражение мышц. Это заболевание известно с середины позапрошлого столетия, когда невролог Гийом Дюшенн провёл комплексный анализ мышечной патологии и представил его научному сообществу. Выделяют несколько вариантов течения болезни, которые выделены в отдельные нозологические формы.

Миопатия Дюшенна фиксируется у одного младенца из 4 тысяч новорождённых детей. Среди всех классифицированных мышечных дистрофий эта форма считается наиболее распространённой.

Причины

Заболевания связывают с мутацией гена DMD, отвечающего за выработку белка дистрофина. Этот ген располагается на X-хромосоме. Основная функция белка дистрофина заключается в обеспечении структурной устойчивости специфического гликопротеинового комплекса, который находится на базальной мембране мышечной клетки. Как правило, миопатией Дюшенна страдает мужской пол. В то же время женщины могут быть носителями болезни.

Клиническая картина

Миопатия Дюшенна начинает проявляться у мальчиков до 5 лет. У ребёнка наблюдается быстрая утомляемость. Он часто падает, ему достаточно трудно подняться даже по лестнице. Какие клинические симптомы будут характерны:

• Прогрессирующая слабость в ногах.
• «Утиная» походка. При ходьбе старается опираться на передний отдел стопы.
• Со временем слабость в мышцах переходит на верхние конечности, шею, торс.
• Выявляется псевдогипертрофия. Икроножные и дельтовидные мышцы увеличены в размерах за счёт жировой и соединительной ткани.
• Низкая выносливость.
• Контрактуры (ограничение подвижности) в суставах рук и ног.
• Тяжело стоять без посторонней помощи.
• С большим трудом поднимается с кровати.
• В 8–10 летнем возрасте уже не могут самостоятельно ходить.
• Выраженные искривления позвоночного столба.
• Прогрессирующая мышечная дистрофия приводит к развитию паралича.
• Примерно с 12 лет практически все пациенты не могут обойтись без инвалидной коляски.

Довольно-таки рано отмечается поражение миокарда. Дети жалуются на одышку и появление болезненных ощущений в области сердца. Обычно летальный исход связан с тяжёлыми проблемами с дыхательной системой и сердцем. Средняя продолжительность жизни пациентов варьирует от 20 до 30 лет. Встречаются единичные случаи, когда люди с мышечной дистрофией доживали до 40 лет.

У большинства больных серьёзных психических отклонений не обнаруживается, но всё зависит от индивидуальных особенностей и наследственной предрасположенности.

Диагностика

Характерная клиническая картина предоставляет весомые основания заподозрить мышечную дистрофию. Лабораторно-инструментальная диагностика заболевания состоит из следующих методов:

1. ДНК-тест.
2. Электромиография.
3. Биопсия мышечных волокон.
4. Пренатальная диагностика.

Благодаря новейшим технологиям можно провести генетическое тестирование, которое позволяет выявить мутации. В превалирующем большинстве случаев молекулярно-генетический анализ подтверждает результаты других методов диагностики. Электромиография даёт возможность оценить состояние скелетных мышц и сделать вывод, что слабость обусловлена поражением мышечных волокон, а не нарушением нервной проводимости.

Если генетическое тестирование не выявило мутаций, то могут прибегнуть к проведению биопсии мышечных волокон. В процессе этой манипуляции берут совсем небольшой образец ткани и проводят гистологическое исследование. При не обнаружении в мышечной ткани белка дистрофина, можно с достаточно высокой вероятностью утверждать, что у пациента мышечная дистрофия Дюшенна. Следует отметить, что современные ДНК-тесты стали более точными, и биопсию мышечных волокон применяют всё реже.

В случае, когда мать и отец являются носителями мутационного гена, весьма высок риск рождения ребёнка с этой наследственной патологией. Имеется ли наследственный дефект у плода – это можно определить с помощью методов пренатальной диагностики:

• Биопсия хориона проводится на 11–14 неделях.
• Амниоцентез допустим после 15 неделе.
• Взять кровь у плода возможно на 18 неделе.

При выборе того или иного метода пренатальной диагностики следует руководствоваться рекомендациями врача-генетика. Проведение специальных исследований на ранних сроках вынашивания плода позволяет своевременно прервать беременность в случае выявления наследственной патологии. Вместе с тем, используя эти методы диагностики, повышается риск развития выкидыша в дальнейшем.

Ведущим клиническим симптомом миопатии Дюшенна является прогрессирующая мышечная слабость, обусловленная атрофическими изменения в мышцах.

Лечение

К сожалению, на сегодняшний день эффективного лечения, которое поможет избавить пациента от наследственной миопатии Дюшенна, не существует, также как и от . Учитывая результаты последних клинических исследований, большие надежды возлагают на применение стволовых клеток, которые должны будут заменить патологические мышечные волокна. Тем не менее сейчас лечение носит симптоматический характер, и его основная задача постараться улучшить качество жизни пациента. Какие лечебные методы применяются:

1. Медикаментозная симптоматическая терапия.
2. Поддержка дыхательной функции.
3. Использование различных ортопедических средств (фиксирующие ремни, и др.).
4. Физиотерапевтические процедуры.
5. Массаж.
6. Лечебная физкультура.

Несмотря на все старания современной медицины, миопатия Дюшенна остаётся неизлечимым заболеванием.

Симптоматическая терапия

При использовании медикаментозного лечения отмечается положительная динамика в течение наследственной мышечной дистрофии Дюшенна.

статочно часто применяют (Преднизолон, Дефлазакорт), которые помогают замедлить патологический процесс в мышечных волокнах. Терапевтический курс стероидными препаратами способствует увеличению мышечной силы и уменьшению выраженности некоторых клинических симптомов. Однако эффект от их применения сохраняется непродолжительное время и высок риск возникновения побочных реакций.

Кроме того, были проведены клинические исследования по использованию лекарственных препаратов из группы бета-2-агонистов. У пациентов с миопатией Дюшенна они увеличивали мышечную силу, но не замедляли прогрессирование болезни. Динамический контроль проводился в течение года. Поэтому трудно говорить о долгосрочном эффекте применения этой группы препаратов для лечения наследственной патологии.

Поддержка дыхания

Прогрессирование заболевания неизбежно приводит к появлению серьёзных проблем с дыханием, также как и при . Необходимость использования искусственной вентиляции лёгких определяют по уровню насыщенности крови кислородом. В настоящее время представлен широкий выбор различных портативных аппаратов, позволяющих сделать это в домашних условиях. Как правило, искусственная вентиляция лёгких уже требуется в подростковом возрасте. Но бывают случаи, когда и в 20 лет, пациенты не нуждаются в поддержке дыхательной функции.

Если дыхательная маска не обеспечивает достаточного насыщения крови кислородом, может быть проведена:

• Интубация (введение специальной трубки в трахею через нос или рот).
• Операция трахеостомия (введение трубки через разрез трахеи на передней поверхности шеи).

Продолжительность применения искусственной вентиляции лёгких зависит от функционирования дыхательной системы. При падении жизненной ёмкости лёгких ниже 30% от нормальных показателей следует постоянно пользоваться подобными устройствами. Современные виды транспортных аппаратов искусственной вентиляции достаточно компактны и удобны в эксплуатации.

По уровню креатинфосфокиназы в крови можно судить о степени развития и прогрессирования мышечной дистрофии Дюшенна.

Лечение стволовыми клетками

Сегодня активно ведутся клинические исследования по разработке эффективного лечения от наследственной миопатии. Одно из перспективных направлений считается применение стволовых клеток. Учёные полагают, что эти клетки при определённых условиях способны будут заменить повреждённые мышечные волокна.

Кроме того, не менее перспективным является генная терапия. Например, немалый интерес для лечения наследственной мышечной дистрофии Дюшенна представляет активация гена, отвечающего за выработку утрофина. Как выяснилось, этот белок, по сути, считается аналогом дистрофина. Активировав продукцию утрофина, можно будет частично восполнить недостаток дистрофина в мышечных волокнах.

Лечебная физкультура

Каждому пациенту с миопатией Дюшенна показана лечебная физкультура, целью которой является предупреждение и замедление развития контрактур (ограничения подвижности в суставах), а также улучшение мышечного тонуса и силы. Начинать заниматься ЛФК необходимо как можно раньше, сразу после появления первых признаков патологии. Уровень физической нагрузки и комплекс упражнений определяют индивидуально, учитывая степень тяжести заболевания и общего состояния пациента.

Существуют отдельные реабилитационные центры, где целенаправленно занимаются с людьми, имеющими подобного рода нарушения. В среднем за год проходят 3–4 курса ЛФК. В перерывах между плановыми физиотерапевтическими курсами рекомендуют самостоятельные занятия лечебной физкультурой в домашних условиях. Большинство родителей после предварительного инструктажа со специалистом вполне справляются с этой задачей.

Если позволяет состояние пациента и имеется возможность, можно посещать бассейн. Плавание и упражнения в воде оказывают весьма благотворное влияние на организм ребёнка, страдающего столь тяжёлым недугом. Многие специалисты считают, что при отсутствии противопоказаний занятия в бассейне необходимо рекомендовать каждому пациенту с наследственной мышечной дистрофией.

Отсутствие умеренной физической активности способствует прогрессированию миопатии Дюшенна.

Массаж

В лечении мышечной дистрофии задействуют особые методики массажа. Добиться улучшения тонуса мышц является основной задачей массажиста. Рекомендуется систематически и регулярно проходить терапевтические курсы. В большинстве случаев врачи стараются обучить родственников стандартным методикам, чтобы параллельно можно было самостоятельно выполнять массаж в домашних условиях. Положительный эффект отмечается у пациентов, лечение которых включало сочетание занятий лечебной физкультурой, физиотерапевтических процедур и сеансов массажа.

Физиотерапия

Комплексное симптоматическое лечение миопатии Дюшенна практически всегда включает физиотерапевтические процедуры. На какой эффект можно рассчитывать от применения этих терапевтических методов:

1. Активация метаболических процессов и улучшение трофики в мышечной ткани.
2. Подавление дистрофических изменений в мышцах.
3. Нормализация периферического кровообращения и микроциркуляции.
4. Улучшение нервно-мышечной проводимости.

Пациентам с мышечной дистрофией могут назначать следующие физические методы лечения:

• Электрофорез.
• Лазеротерапия.
• Гидромассаж.
• Бальнеотерапия.
• Инфракрасное облучение.
• Ультрафонофорез.

Прогноз

При миопатии Дюшенна патологический процесс распространяется на все виды мышц: скелетные мышцы, миокард, гладкая мускулатура бронхов и др. Обычно средняя продолжительность жизни не превышает 30 лет. В единичных случаях пациенты с наследственной мышечной дистрофией могут дожить 40-летнего возраста. Правильная организация ухода за больным и использование всех современных средств, способных облегчить его состояние, позволяет увеличить продолжительность жизни.

Основным методом профилактики заболевания является пренатальная диагностика. Выявив серьёзную наследственную патологию на ранних сроках вынашивания плода, вы сможете сделать своевременное прерывание беременности.

Болезнь Дюшена (хроническая прогрессирующая спинальная амиотрофия взрослых, болезнь Дюшена-Арана) это редкая форма прогрессирующей неврогенной мышечной атрофии. Ее часто обозначают как хронический полиомиелит взрослых, так как патоло­гоанатомическую основу болезни составляют медленно прогрессирующая дегенерация клеток передних рогов спинного мозга, ве­дущие к их атрофии и гибели.

Многие авторы сомневаются в существовании прогрессирующей спинальной амиотрофии взрослых в качестве отдельной болезни, рассматривая ее лишь как вариант амиотрофического бокового склероза. В англо-американской литературе хроническая прогрессирующая спинальная амиотрофия взрослых объединяется с амиотрофическим бо­ковым склерозом и трактуется как единая «болезнь моторного нейрона».

Патологическая анатомия

Морфологическую сущность болезни Дюшена составляет медленно прогрессирующая атрофия клеток передних рогов. Хотя клинически заболевание протекает как изби­рательный передне-роговой синдром, исследование нередко обнаруживает поражение и пирамидных пучков; по-видимому, спасти­ческие симптомы подавляются опережающим и преимущественным повре­ждением периферического моторного нейрона.

Причины болезни Дюшена

Это болезнь взрослых, которая почти никогда не на­чинается ранее 20-летнего возраста, обычно же после 40 лет (между 40 и 60 годами). Мужчины болеют чаще, чем женщины. Причина болезни не установлена.

Симптомы болезни Дюшена

Болезнь начинается постепенно и незаметно. Основной симптом ее - прогрессирующая атрофия мышц. Раньше всего развивается атрофия мелких мышц кисти чаще с правой стороны, реже атро­фия выступает с обеих сторон. Есть похудание мышц тенара и гипотенара еще до расстройства движений. Позднее больной замечает, что ему трудно удерживать что-нибудь между 1 и 2 пальцами, особенно мелкие предметы. Резко за­падает первый межкостный промежуток, становится невозможным проти­вопоставление большого пальца. Возникает «костистая ла­па». С течением времени вся кисть представляется лишенной мышц, непод­вижной, гипотоничной. Кожа руки делается гладкой и тонкой. После кисти атрофия захватывает мышцы предплечья: сначала худеют сгибатели, потом - разгибатели и супинаторы. Позже худеют мышцы плеча, надплечья, шеи, грудной клетки, живота. Дольше всего сохраняется часть трапециевидной мышцы, прикрепляющаяся к ключице. Ноги долгое время не вовлекаются в процесс. При распространении похудания и на них стра­дают вначале сгибатели стопы и бедра, затем постепенно атрофируются все мышцы нижних конечностей. Поражение дыхательной мускулатуры наблюдается позднее. В атрофированных мышцах имеются фасцикулярные подергивания.

При электромиографии обнаруживаются выраженное снижение биоэлек­трической активности мышц (вплоть до полного «биоэлектрического мол­чания» парализованных мышц), увеличение длительности и амплитуды по­тенциалов действия двигательных единиц, колебания типа фасцикуляций.

Атрофия мышц сопровождена парезами и параличами. Двигательные расстройства следуют за похуданием. Степень их соответствует тяжести атрофического процесса. К слабости пальцев рук, лишающей больного возможности совершать тонкие движения (расстегивать и застегивать пугови­цы, писать, вязать, листать ), присоединяются парезы, в даль­нейшем параличи нижних и позднее верхних сегментов рук, руки висят как плети. Голова спускается на грудь, и боль­ному трудно держать ее прямо. Меняется общий вид больного: шея ста­новится тоньше, грудь западает, а живот выпячивается, голова на­клонена вперед. В далеко зашедших случаях наблюдается слабость или паралич ног. Тазовые органы на протяжении болезни функционируют нормально. Сухожильные и периостальные рефлексы на пораженных ко­нечностях становятся вялыми и позднее исчезают. Брюшные рефлексы ведут себя по-разному в зависимости от степени атрофии мышц брюшной стенки. Патологических рефлексов нет. Иногда процесс распространяется на двигательные ядра ствола с развитием бульбарного паралича. Болей никогда не бывает. Некоторые больные отмечают умеренно выраженные парестезии в руках. Иногда наблюдаются цианоз и похолодание конечностей. Психических нарушений нет. Ликвор не изменен. Кровь - нормальная.

Болезнь Дюшена длится 5, 10 и даже 15 лет. Смерть наступает от интеркуррентных заболеваний, редко - вследствие расстройств дыхания. Иногда наблюдаются непродолжительные остановки процесса. Как пра­вило, атрофии прогрессируют. В некоторых случаях заболевание про­текает более тяжело и заканчивается уже через 2-3 года.

Диагностика

От острого полиомиелита болезнь легко отличить по от­сутствию симптомов острой инфекции, возрасту больного и особенно по те­чению заболевания. Труднее провести дифференциальный диагноз с хроническим инфекционным полиомиелитом, связанным с вирусом клеще­вого энцефалита. Приходится учитывать характер возникновения и разви­тия заболевания, состояние ликвора, наличие или отсутствие пирамидных знаков, данные серологических реакций, местожительство и занятие дан­ного лица перед заболеванием. Надо исключить сирингомиелию, интрамедуллярную опухоль, шейный спондилез, позднюю миопатию.

Лечение болезни Дюшена то же, что и при амиотрофическом боковом склерозе.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

Дюшенна (–Гризингера) (прогрессирующая) мышечная дистрофия

Син.: болезнь Мериона.

Наследственное нервно-мышечное заболевание из группы прогрессирующих мышечных дистрофий. Самая частая форма Х-сцепленной прогрессирующей мышечной дистрофии. Следующей по частоте формой является .

Ген заболевания картирован на коротком плече Х-хромосомы (локус Xp21) и наследуется по рецессивному типу. Сущность Х-сцепленного рецессивного типа наследования пояснена в статье . Там же приведены сведения о гене дистрофина (DYS), особенностях строения и функции его продукта – белка дистрофина, о дистрофинопатиях.

Частота прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна варьирует от 9,7 до 32,6 на 100.000 живорождённых мальчиков. Высокая распространенность заболевания в популяции в значительной мере связана с высокой частотой новых мутаций гена дистрофина, самого крупного из известных генов человека. Средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 25 лет.

Крайне редко возможно развитие заболевания у девочек. Причин для этого может быть несколько:Œ делеция на одной из Х-хромосом, вовлекающая локус Xp21; перестройка Х-хромосомы с вовлечением Xp21, или полное отсутствие одной из Х-хромосом (напр., при синдроме (Шерешевского–)Тёрнера); однородительская дисомия Х-хромосомы; сложная гетерозиготность по двум мутациям гена DYS; неслучайная инактивация Х-хромосомы.

В патогенезе заболевания, помимо непосредственного дефекта дистрофина, играют роль и иммунопатологические механизмы. У пациентов имеет место хронический воспалительный процесс и нарушение процессов регенерации. Реакции воспалительного каскада запускаются вскоре после рождения и обусловлены повышением содержания «воспалительных» генных кластеров в 8-10 месячном возрасте. За счёт дефекта липидного бислоя сарколеммы повышается её проницаемость, особенно при мышечном напряжении; свой вклад вносит и цитотоксичность макрофагов, лизирующих сарколемму после физических нагрузок (на мембране дистрофически изменённых волокон концентрируются антигены I класса главного комплекса гистосовместимости (HLA), что делает её более уязвимой для Т-клеточно-опосредованной атаки). При этом внутриклеточная КФК выходит в кровь, а внеклеточный кальций устремляется в миоциты. Воспалительный каскад активирует выработку фиброзирующего цитокинового трансформирующего фактора роста (TGF-β1), вызывающего потерю мышечной ткани из-за нарушения процессов регенерации. Предполагается, что регенеративная способность мышечной ткани истощается за счёт дефицита клеток-спутников после непрерывно протекающих циклов дегенерации-регенерации.

Заболевание характеризуется достаточно стереотипным течением, проходя в своём развитии несколько стадий, что схематично представлено на рисунке ниже.

Типичное прогрессирование симптоматики с возрастом при миодистрофии Дюшенна (источник: http://www.prosensa.eu/img/timeline-DMD-patient.png, с изменениями)

Как правило, при рождении у больных миодистрофией Дюшенна не выявляется каких-либо значимых отклонений. В первые месяцы моторное развитие детей вполне нормальное или происходит с незначительным запаздыванием. Первое, на что обращают внимание окружающие, является задержка начала ходьбы: ходить такие дети начинают, как правило, не ранее 18 месяцев. Обычно к 4-5 годам становится отчётливо заметен дефект походки: она приобретает характер «утиной», больной широко расставляет ноги, передвигается на цыпочках, развивается поясничный гиперлордоз (т.н. «генеральская» походка).

Миодистрофия Дюшенна: характерная поза при стоянии, родные братья 4 и 6 лет (источник: http://www.jaaos.org/content/10/2/138/F2/graphic-7.medium.gif)

Переваливающаяся походка обусловлена нарастающей слабостью большой и средней ягодичных мышц, лишающей больных возможности поддерживать положение тела при переносе веса на одну ногу. Гиперлордоз обусловлен слабостью разгибателей бёдер, приводящей к наклону таза вперёд и компенсаторному переразгибанию в поясничном отделе позвоночника. Из-за того, что поддерживать тело в вертикальном положении легче при эквинусной установке стопы, ребёнок начинает ходить на цыпочках, хотя к тому времени ещё не развивается клинически значимых контрактур ахилловых сухожилий.

Схематическое изображение групп мышц, вовлекаемых в процесс при миодистрофии Дюшенна (источник: http://mda.org/sites/default/files/bmd_dmd_1.jpg)

Со временем изменения походки усугубляются: появляются трудности при подъёме по лестнице, беге, ребёнок начинает падать (без спотыканий или отключений) из-за того, что «стопы как бы уходят из-под него». Типичные жалобы родителей - это ходьба детей на пальцах и частые падения.

Задержка темпов двигательного развития часто обнаруживается ретроспективно при анализе анамнестических сведений. Ранние симптомы подкрадываются незаметно. Недостаточную, по сравнению со сверстниками, подвижность ребенка, его двигательную пассивность часто относят к особенностям темперамента и характера Присоединяются затруднения при вставании из положения сидя, больной вынужден прибегать к . Пока больные сохраняют способность ходить, деформации выражены у них в минимальной степени – возможно лишь уплотнение ахилловых сухожилий и подвздошно-поясничных мышц, а также лёгкий сколиоз. За счёт поражения мышц тазового пояса затруднён и переход из горизонтального положения в вертикальное. Двигательные функции выглядят относительно стабильными между 3 и 6 годами жизни. Вовлечение мышц плечевого пояса на ранних стадиях обычно не выражено, разве только при проверке мышечной силы выявляется слабость проксимальных отделов рук. Однако оно, наряду с дистальными атрофиями конечностей и сколиозом, начинает стремительно прогрессировать после того, как больной пересаживается в инвалидное кресло. Этот переломный момент в течении заболевания обычно наступает между 7 и 13 годами жизни, и если к 13 годам больной сохраняет способность к ходьбе, следует предположить у него более мягкую форму Х-сцепленной прогрессирующей миодистрофии – .

Миодистрофия Дюшенна: характерный внешний вид колясочного больного (источник: http://babylab2.wikispaces.com/file/view/musculardys.jpg/219090918/musculardys.jpg)

Поражение мышц плечевого пояса приводит к ограничению движений в плечевых суставах. Больные не могут поднять руки выше горизонтального уровня, в то время как объем движений в локтевых и лучезапястных суставах и сила мышц длительное время остаются сохранными. При попытке поднять больного под мышки его голова как бы проваливается в плечи – симптом «свободных надплечий». Лопатки отстают от туловища - симптом «крыловидных лопаток».

Миодистрофия Дюшенна: симптом свободных надплечий (источник: http://www.ordodeus.ru/Miopatiya_5.jpg)

Миодистрофия Дюшенна: симптом крыловидных лопаток (источник: http://www.ordodeus.ru/Miopatiya_4.jpg)

Миодистрофия Дюшенна: атрофия мышц лопатки и плечевого пояса (источник: Suresh Chandran C.J. «Hidden mounts» in Duchenne muscular dystrophy // Neurol. India, 2008. – Vol.56. – N.3. – P.394)

Кроме нарастающей симметричной мышечной слабости в строго определённых группах мышц с последующей их, также симметричной, атрофией (кстати, нередко атрофии мышц маскируются хорошо развитой подкожной жировой клетчаткой), для миодистрофии Дюшенна характерны следующие симптомы:

• Умственная отсталость . Некоторая задержка развития психических функций отмечается уже в первые годы жизни. Дети малоэмоциональны. Речь развивается с запозданием и носит примитивный характер. Отсутствует абстрактное мышление. Навыки опрятности и самообслуживания формируются с трудом. Умственная отсталость различной степени: от пограничной интеллектуальной недостаточности до выраженной олигофрении развивается у 30% больных с миодистрофией Дюшенна в связи с дефицитом церебральных изоформ дистрофина - аподистрофинов. Тяжесть олигофрении и нарушений высших когнитивных функций не коррелирует с выраженностью мышечного дефекта и стадией миодистрофического процесса. К экзогенным факторам, усугубляющим проявления умственной отсталости, относят развивающуюся социальную дезадаптацию вследствие невозможности из-за двигательного дефекта полноценного участия детей в детских коллективах (сад, школа), влияние неблагоприятных перинатальных причин и, возможно, дисгенезий головного мозга (при КТ и МРТ изредка обнаруживают признаки церебральной атрофии). У детей, страдающих миодистрофией Дюшенна, чаще, чем в среднем в популяции, выявляются расстройства аутистического спектра.
• Снижение, а позднее и утрата сухожильных рефлексов. В первую очередь снижаются коленные, затем остальные рефлексы. Исключением являются ахилловы рефлексы, которые могут сохраняться вплоть до поздних стадий болезни.
• Псевдогипертрофия некоторых групп мышц на фоне атрофического процесса . Наиболее характерны псевдогипертрофии икроножных мышц, хотя они могут развиваться и в других мышечных группах (ягодичных, дельтовидных мышцах, мышцах живота и языка). Псевдогипертрофия икроножных мышц создает обманчивое впечатление о сохранности мышечной силы и даже радует родителей. Атрофия мышц может быть локальной и генерализованной. Локальная выявляется лишь на ранних стадиях заболевания, по мере прогрессирования патологического процесса атрофия приобретает генерализованный характер вплоть до мышечной кахексии. Атрофированные мышцы истончены, дряблые при пальпации.

Миодистрофия Дюшенна: характерный внешний вид больного; обращает на себя внимание псевдогипертрофия икроножных мышц (источник: http://www.jaaos.org/content/10/2/138/F2/graphic-6.medium.gif)

Миодистрофия Дюшенна: макроглоссия за счёт псевдогипертрофии мышц языка (источник: http://neuromuscular.wustl.edu/pics/people/patients/tonguehypertdmdsm.jpg)

• Изменения внешности. При слабости и атрофии мышц лица отмечается отсутствие морщин на лбу (симптом «полированного лба»). Наблюдается гипомимия: больные не могут плотно зажмурить глаза, надуть щеки, вытянуть губы в трубочку и т. д. В некоторых случаях вследствие замещения губных мышц соединительной и жировой тканью губы утолщаются (напоминают «губы тапира»).

Миодистрофия Дюшенна: характерный внешний вид больного с фотографии, выполненной самим Дюшенном (источник: http://www.artandmedicine.com/biblio/images/duchenne/DuchenneAlbum16.jpg)

• Эндокринные расстройства. Прежде всего, к ним относится ожирение. Нейроэндокринные нарушения встречаются почти у половины пациентов. Чаще других наблюдаются , . Встречается низкорослость.
• Изменения костной системы. Поясничный гиперлордоз, кифосколиоз грудного отдела позвоночника, деформации грудной клетки и стоп, диффузный остеопороз (за счёт малоподвижного образа жизни, приёма глюкокортикостероидов). На рентгенограммах обнаруживают сужение костномозгового канала, истончение коркового слоя диафизов длинных трубчатых костей.
• Сердечно-сосудистые расстройства . Клинически проявляются лабильностью пульса, артериального давления, иногда глухостью тонов и расширением границ сердца. На ЭКГ регистрируются изменения миокарда (блокада ножек пучка Гиса и др.). Сердечно-сосудистая система вовлекается в патологический процесс достаточно часто и рано. Около 73% больных имеют различные проявления кардиальной патологии. Причиной сердечно-сосудистой патологии является генетически детерминированный недостаток дистрофина в кардиомиоцитах. Отсутствие четкой корреляции между тяжестью поражения скелетных мышц и наличием выраженной кардиомиопатии у пациентов с миодистрофией Дюшенна предопределило необходимость обратить особое внимание на исследование маркеров вовлечения сердечной мышцы в патологический процесс. Оказалось, что делеции гена дистрофина являются не единственной причиной поражения мышечной ткани у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна. В настоящее время ученые выделяют три основных причины: дефицит дистрофина, обусловленный генетическим дефектом; дефицит дистрофин-ассоциированного гликопротеина (молекулярная масса 50 кДа) или других дистрофинассоциированных белков, наличие особого генетического варианта строения ангиотензин-конвертирующего фермента. Сердечная мышца может поражаться как вследствие всех трех причин, так и их комбинаций. Например, дефицит дистрофин-ассоциированного гликопротеина может наблюдаться исключительно в кардиомиоцитах, в то время как в склетной мышечной ткани его содержание будет нормальным. Обнаружение дефицита дистрофин-ассоциированных белков при исследовании биоптата сердечной мышцы является предиктором развития тяжелой кардиомиопатии. Особое внимание последние годы уделяется строению ангиотензин-конвертирующего фермента: предполагается, с ним связана выраженность кардиомиопатии. Выявление маркеров вовлечения сердечной мышцы в патологический процесс позволяет ответить на исключительно важный практический вопрос – почему кардиомиопатия может наблюдаться у пациентов с легкими вариантами поражения скелетных мышц, а также возможность дебюта заболевания с кардиомиопатии. Как правило, начальные проявления кардиальной патологии у больных возникают уже в раннем возрасте и прогрессируют с годами. В отдельных случаях, у детей 3-5 лет, в клинической картине заболевания могут преобладать кардиальные симптомы, а симптомы мышечной дистрофии могут быть маскированными. Низкая физическая активность пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна, относительно быстрая утрата способности к самостоятельной ходьбе, снижающая нагрузку на миокард, а также недостаточная нацеленность родителей на выявление кардиальных жалоб (основное внимание обращается прежде всего на двигательные нарушения), приводят к тому, что менее 15% детей до 14 лет, имеющих поражение мышцы сердца, активно обращаются к кардиологу. В то время как по данным целевых исследований у детей, не предъявляющих кардиальных жалоб, поражение мышцы сердца выявляется у 25% в возрасте до 6 лет и у 59% в возрасте от 6 до 10 лет. В дальнейшем этот процент снижается, поскольку поражение сердца прогрессирует и дети начинают предъявлять кардиальные жалобы. Патогенез поражения мышцы сердца при миодистрофии Дюшенна в настоящее время представляется следующим образом: прогрессирующая атрофия кардиомиоцитов и замещение их фиброзной тканью приводят к истончению миокарда (особенно левого желудочка, на который приходится основная гемодинамическая нагрузка), а также к снижению его способности к систолическому сокращению и диастолическому расслаблению. Выраженный фиброз в области задних папиллярных мышц ведет к пролабированию створок митрального клапана в полость левого предсердия (пролапс митрального клапана) с или без наличия митральной регургитации. Частота выявления пролапса митрального клапана у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна составляет от 25 до 55%. Увеличение размеров левого предсердия как правило вторично, вследствие митральной регургитации или снижения сократительной способности левого желудочка. Нарушения ритма сердца и проводимости возникают вследствие прогрессирующего фиброза проводящей системы сердца. Обычно поражение сердечной мышцы впервые диагностируется между 6 и 7 годами. С возрастом частота выявления кардиальных симптомов возрастает, и к 20 годам патология сердечно- сосудистой системы встречается у 95% больных. Наиболее частыми нарушениями, наблюдавшимися у 54% пациентов, были: тахикардия, аритмии и сердечная недостаточность. Особенно выражены данные симптомы в конечных стадиях заболевания. Учитывая особенности двигательной активности пациентов с миодистрофией Дюшенна (а также с ), отсутствие кардиальных жалоб, весьма малую физическую активность, часто обездвиженность на поздних этапах заболевания, в 1993 году был предложен и введен в медицинскую практику новый диагностический термин – латентная сердечная недостаточность.
• Патология системы органов дыхания . Слабость дыхательной мускулатуры и диафрагмы обусловливает уменьшение жизненной ёмкости лёгких до 20% от нормы, что приводит к эпизодам ночной гиповентиляции. Дети часто встают со страхом, связанным с ощущением удушья, и боятся спать. Существенный вклад в летальность вносит дыхательная недостаточность, которая провоцируется интеркуррентными инфекциями или аспирацией.

Болезнь может протекать по одному из нескольких клинических вариантов, краткое описание которых приведено в таблице.

Вариант	Возраст начала болезни, годы	Способность к ходьбе и состояние опорно-двигательной системы	Масса тела, интеллект, осложнения	Приблизительная доля от общего числа пациентов
I (классическое течение)		Теряет способность ходить в 10-12 лет. Генерализованная мышечная слабость, затем сколиоз, контрактуры голеностопных, коленных и других суставов	Масса тела снижена. Психическое развитие в норме; кардиомиопатия обнаруживается после 8-10 лет
II (с кушингоидным синдромом)		Теряет способность ходить в 10 лет или ранее. Генерализованная мышечная слабость, затем сколиоз, контрактуры голеностопных и других суставов	Ожирение (лунообразное лицо, отложение жира по женскому типу). Kардиомиопатия обнаруживается после 10 лет
III (врожденная форма)	1-2-й год жизни	Теряет способность ходить до 10 лет, иногда в 6,5-7 лет. Ранние множественные контрактуры. Быстрое прогрессирование	Масса тела снижена или в норме. Задержка психического развития. Kардиомиопатия обнаруживается в 7-10 лет
IV (кардиомиопатический)		В 6,5-7 лет обнаруживается кардиомиопатия при небольших проявлениях мышечной слабости (затруднения при подъеме по лестнице). Относительно медленное прогрессирование	Масса тела снижена или в норме. Психическое развитие в норме
V (смешанный)		Теряет способность ходить в 10-12 лет или ранее. Генерализованная мышечная слабость	Различные сочетания

Диагностика миодистрофии Дюшенна основывается на анамнезе (в т.ч. семейном), клинической картине заболевания и ряде дополнительных методов исследования. К последним относятся:

Исследование КФК сыворотки крови . В здоровых клетках КФК катализирует синтез креатина и АТФ из фосфокреатина и АДФ. При миодистрофии Дюшенна (и, в меньшей степени, ) физические нагрузки приводят к массивному высвобождению КФК, инициирующему воспалительную реакцию. Поэтому уровень КФК сыворотки крови значительно повышен при миодистрофии Дюшенна и, в меньшей степени – . Отклонения уровня КФК сыворотки при некоторых дистрофинопатиях приведены в таблице.

	Фенотип	% случаев	Концентрации КФК
Мужчины	Миодистрофия Дюшенна		В 10 раз и более выше нормы
			В 5 раз и более выше нормы
	Дюшенн-ассоциированная дилатационная кардиомиопатия	В большинстве случаев	Повышена
Женщины-носительницы	Миодистрофия Дюшенна		В 2-10 раз выше нормы
			В 2-10 раз выше нормы

С возрастом концентрация КФК постепенно падает, по мере резорбции дистрофических мышечных волокон.

ЭНМГ . Позволяет отдифференцировать первично-мышечное поражение от нейрогенного. При первом выявляются быстро рекрутируемые, короткие по длительности полифазные низкоамплитудные потенциалы двигательных единиц. По мере прогрессирования заболевания интерференционный паттерн ЭНМГ становится редуцированным за счёт снижения рекрутирования, и в конце концов регистрируется биоэлектрическое «молчание» мышцы. Данные ЭНМГ не являются специфичными и одинаковы при любой форме первично-мышечного поражения. Поэтому на практике ЭНМГ в диагностике миодистрофии Дюшенна используется достаточно редко.

Биопсия скелетных мышц . Производится для гистологического исследования биоптата, а также проведения иммуногистохимических тестов и вестерн-блоттинга. Гистологически на ранних стадиях заболевания выявляются неспецифические дистрофические изменения – вариабельность размеров волокон, очаги некроза и регенерации, гиалинизация; на поздних стадиях – отложения жира и разрастание соединительной ткани.

Миодистрофия Дюшенна, срез биоптата мышцы, окрашенный гематоксилин-эозином. Отмечается выраженный фиброз эндо- и перимизия, выраженная вариабельность диаметра мышечных волокон за счёт наличия атрофированных и гипетрофированных волокон (источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870086.jpg)

Миодистрофия Дюшенна, срез биоптата мышцы, окрашенный гематоксилин-эозином. Два мышечных волокна, занимающих бóльшую часть среза,на самом деле представляют собой единое гипертрофированное волокно, расщеплённое новообразованной соединительнотканной перемычкой (источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870088.jpg)

Миодистрофия Дюшенна, срез биоптата мышцы, окрашенный гематоксилин-эозином. Видно некротизированное мышечное волокно с бледной цитоплазмой в стадии миофагоцитоза. Кроме того, на срезе видны следующие признаки миодистрофического процесса: увеличение числа ядер мышечных волокон, аномально высокая вариабельность диаметра мышечных волокон, два гиалинизированных мышечных волокна (сразу под некротизированным) и выраженный фиброз

Миодистрофия Дюшенна, срез биоптата мышцы, окрашенный гематоксилин-эозином. Некоторые волокна выглядят крупными, более красноватыми и «стекловидными». Они называются «гиалинизированными» или «тёмными» и представляют собой избыточно сокращённые мышечные волокна. На срезе также видна аномальная вариабельность диаметра волокон, локальный некроз мышечных волокон, умеренное увеличение числа ядер мышечных волокон и выраженный фиброз эндо- и перимизия. Следует заметить, что гиалинизированные волокна могут встречаться как артефакты (источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870089.jpg)

Срез биоптата икроножной мышцы больного, погибшего от миодистрофии Дюшенна. Видно массивное замещение мышечной ткани жировыми клетками (источник: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/49/Duchenne-muscular-dystrophy.jpg/800px-Duchenne-muscular-dystrophy.jpg)

Чтобы повысить специфичность диагностики, используется иммуногистохимическое исследование с определением процентного содержания дистрофина в мышечных волокнах, полученных при биопсии мышц, путём прокрашивания антидистрофиновыми антителами к С-концу, срединному участку и N-концу молекулы дистрофина. При окрашивании этим методом интактной мышечной ткани выявляется равномерное распределение красителя по периферии мышечных волокон, соответствующее субсарколеммной локализации дистрофина.

Ииммуногистохимический анализ биоптата здоровой мышцы на дистрофин. На срезе, прокрашенном антителами к дистрофину, видно равномерное субсарколеммальное коричневое окрашивание мембраны всех мышечных волокон (источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870093.jpg)

При миодистрофии Дюшенна субсарколеммальное окрашивание не выявляется при использовании антител к С-, N-концам и срединному участку (при – только при использовании антител к N-концу).

Миодистрофия Дюшенна, иммуногистохимический анализ биоптата мышцы на дистрофин. Ни одно из мышечных волокон (за исключением единственного, отмеченного на рисунке стрелкой) не прокрашивается антителами к дистрофину. Идентичный результат получается при окрашивании антителами к С-концу, N-концу и срединному участку дистрофина (источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870095.jpg)

В редких случаях единичные волокна могут сохранять окрашивание при иммуногистохимическом исследовании (как раз такое волокно отмечено стрелкой на предыдущем рисунке). Это происходит благодаря второй мутации в гене дистрофина, восстанавливающей рамку считывания и оставляющей таким образом возможность синтеза дистрофина в данном волокне. Эти наблюдения открывают перспективы для разработки одного из потенциальных направлений лечения миодистрофий.

Возможно также иммуногистохимическое исследование биоптата мышцы на утрофин – аутосомный гомолог дистрофина, который синтезируется в постнатальном периоде главным образом в нервно-мышечных соединениях. При дистрофинопатиях экспрессия утрофина повышена и он может определяться в сарколемме.

Иммуногистохимический анализ биоптата мышцы на утрофин в норме (А) и при миодистрофии Дюшенна (В). На рисунке А представлена картина экспрессии утрофина в норме у детей и взрослых: волокна не окрашиваются, утрофин определяется лишь в стенке сосудов. На рисунке В показана активация экспресии утрофина при дистрофинопатии:сарколеммы интенсивно окрашиваются, что может быть отражением компенсаторного синтеза утрофина в условиях дефицита дистрофина. Участки просветления в цитоплазме мышечных волокон соответствуют артефактам в виде микрокристаллов льда (источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870172.jpg)

Вестерн-блоттинг – современный высокочувствительный аналитический метод, используемый для определения специфичных белков в сложных смесях с помощью антител. Метод основан на комбинации гель-электрофореза и иммунохимической реакции «антиген-антитело». С помощью гель-электрофореза белки разделяются в полиакриламидном геле. Далее белки переносят на нитроцеллюлозную или PVDF-мембрану. Затем их детектируют с использованием антител методом «сэндвича»: сначала белки связываются с первичными (моно- или поликлональными) антителами, которые в свою очередь связываются со вторичными антителами, конъюгированными с ферментами (пероксидазой хрена или щелочной фосфатазой). Визуализация исследуемого белка достигается путем проведения соответствующей биохимической реакции с образованием продукта, который определяется колориметрическим, хемилюминесцентным, флюоресцентным методами детекции. Количество белка может быть оценено с помощью денситометрии. Высокая степень разрешения достигается за счет электрофоретического разделения белков и специфичности моноклональных антител. В оптимально отработанных условиях вестерн-блоттингом можно обнаруживать антиген в количествах менее 1нг. Метод применяется для верификации положительных результатов иммуногистохимического исследования. При миодистрофии Дюшенна количество дистрофина составляет 0-5% от нормы.

Генетический анализ крови . Это в настоящее время самый точный метод диагностики миодистрофии Дюшенна (и других дистрофинопатий), который благодаря своей высокой информативности зачастую является единственным дополнительным методом диагностики этого заболевания за рубежом. Это обусловлено тем, что дистрофинопатии развиваются исключительно при мутациях одного гена – гена DYS. Для проведения исследования необходимо 2 мл венозной крови. Исследование проводится методами поиска делеций/дупликаций и анализа (сканирования) мутаций, является достаточно трудоёмким и финансово затратным.

Возможна пренатальная диагностика миодистрофии Дюшенна методами молекулярно-генетического исследования (анализ ДНК клеток плода на характерные мутации), биопсии мышц плода и преимплантационной генодиагностики.

Лечение миодистрофии Дюшенна к настоящему времени не разработано. Существуют лишь способы несколько замедлить прогрессирование заболевания и улучшить качество жизни пациентов.

К медикаментозной терапии, влияющей на течение заболевания, относятся:

Приём глюкокортикостероидов. Доказано, что если начать глюкокортикостероидную пероральную терапию в то время, когда становится заметной остановка физического развития ребёнка (как правило, в возрасте 4-6 лет), происходит заметная задержка прогрессирования утраты мышечной массы, нарастание мышечной силы и улучшение функционального состояния пациента. Если же глюкокортикостероиды назначить, когда ребёнок уже утратил способность к передвижению, эффективность их близка к нулю. При этом объяснить действие этой группы препаратов лишь иммуносупрессией невозможно, т.к. назначение иммунодепрессанта азатиоприна больным с миодистрофией Дюшенна, как показали исследования, не сопровождается каким-либо лечебным эффектом. Оптимальным режимом терапии преднизолоном считается ежедневный приём per os в дозе 0,75 мг/кг/сут (но не более 40 мг/сут) до появления значимых побочных эффектов, после чего производится постепенное снижение дозы до 0,5 мг/кг/сут, а в случае сохранения серьёзных побочных эффектов – до 0,3 мг/кг/сут. Альтернативной схемой является приём в тех же дозах через день или «интермиттирующий» приём (10 дней приёма, 10-20 дней перерыв). Лицам, у которых на фоне ежедневного приёма преднизолона развивается ожирение и поведенческие расстройства, можно рекомендовать переход на приём в дозе 5 мг/кг два дня в неделю (например, по пятницам и субботам). Положительный эффект (нарастание мышечной силы) отмечается уже к 10-му дню от начала лечения. В европейских и некоторых других странах используется синтетическое прозводное преднизолона – дефлазакорт (производится в Великобритании, Испании, Индии, Бразилии, Панаме и Гондурасе). Показано, что он в меньшей степени вызывает побочные эффекты, особенно что касается ожирения, однако, при его применении чаще развивается бессимптомная катаракта. Дозировка дефлазакорта – 0,9 мг/кг/сут (но не более 39 мг/сут). Многие специалисты рекомендуют оставлять пациента на поддерживающей дозе глюкокортикостероидов и после того, как он пересел в инвалидную коляску: это позволяет дольше сохранить силу в руках, замедлить прогрессирование кардиореспираторных нарушений и развитие сколиотической деформации позвоночника. К основным побочным эффектам длительной глюкокортикостероидной терапии относятся: поведенческие расстройства, задержка роста, ожирение, остеопороз, нарушение толерантности к глюкозе, иммуносупрессия, надпочечниковая недостаточность, диспепсия, пептические язвы, катаракта, кожные проявления. С большинством из них можно бороться, не снижая дозы препарата.

Приём агонистов β 2 -адренорецепторов. В нескольких рандомизированных исследованиях показан положительный эффект β 2 -агонистов на мышечную силу, однако, на течение заболевания они влияния не оказывают. Эти вещества используются для лечения бронхиальной астмы и включают такие препараты, как сальбутамол, формотерол и др.

Приём других лекарственных препаратов. Возможно, некоторый положительный эффект на течение заболевания оказывают аминокислоты, карнитин, коэнзим-Q10, рыбий жир, экстракт зелёного чая и витамин Е.

Приём кардиотропных препаратов. Около 2/3 больных миодистрофией Дюшенна испытывают те или иные кардиологические проблемы и, пожалуй, самая существенная из них – развитие дилатационной кардиомиопатии. При появлении у больного её эхокардиографических (или клинических) признаков назначаются ингибиторы АПФ; если через 3 месяца лечения улучшения не происходит, добавляют β-адреноблокаторы (карведилол или метопролол). В случае прогруссирующего течения присоединяют диуретики, препараты наперстянки.

Немедикаментозные методы. Поощряется посильная физическая активность: малоподвижный образ жизни ускоряет прогрессирование мышечной дисфункции. Показаны также физиотерапевтические процедуры и занятия с логопедом. Используется также искусственная вентиляция лёгких, различные ортопедические приспособления, моторизованные инвалидные коляски.

Несмотря на все эти мероприятия, прогноз заболевания в целом неблагоприятный: большинство больных погибают в возрасте около 25 лет, чаще всего от респираторных расстройств.

В настоящее время в мире проводятся исследования, направленные на разработку новых перспективных методов лечения миодистрофии Дюшенна.

Генная терапия. Несмотря на очевидные успехи в исследованиях структуры гена дистрофина, его продуктов, и в выяснении биомеханизмов заболевания, реальных успехов в генотерапии миодистрофии Дюшенна пока не достигнуто. Причиной этого являются, по-видимому, не только гигантские размеры гена и его матричной РНК (мРНК), но и, главным образом, отсутствие эффективных средств доставки гена в мышцы, а также развитие иммунного ответа на введение гена. Считается, что достижение терапевтического эффекта возможно при успешной трансфекции не менее 20%, а по последним данным даже 40% всех мышечных волокон не только скелетной мускулатуры, но так же мышц сердца и диафрагмы. При этом основными критериями эффективности трансфекции являются: появление дистрофин-положительных мышечных волокон, нормализация уровня биохимических маркеров миодистрофии Дюшенна, изменения физиологических параметров (силы мышц и др.).

В активно разрабатываемых в настоящее время генотерапевтических подходах можно выделить несколько направлений: 1) коррекция дефекта путем введения нормальных копий комплементарной ДНК (кДНК) гена дистрофина в составе рекомбинантных вирусных частиц или посредством невирусных способов доставки; 2) коррекция мутаций на уровне геномной копии гена или на его первичном РНК-транскрипте; 3) активация в мышечных волокнах и клетках репрессированного в ходе онтогенеза аутосомного гомолога гена дистрофина – гена утрофина.

Трансфекция мышечных волокон с использованием вирусных векторов . Эксперименты проводились как с ретровирусными векторами, несущими укороченную кДНК «мини»-гена DYS, так и с аденовирусными векторами, способными нести полноразмерную кДНК этого гена. В экспериментах на мышах удалось продемонстрировать достаточно эффективную и долговременную трансфекцию скелетных и сердечной мышц после внутривенного введения рекомбинантного аденовируса с кДНК гена дистрофина. Была так же продемонстрирована принципиальная возможность трансфекции и синтеза дистрофина в мышцах диафрагмы mdx-мышей (лабораторная популяция мышей с дефектами гена DYS) с использованием полноразмерной кДНК гена дистрофина человека. Кроме нормализации синтеза дистрофина, удалось показать, что сверхэкспрессия этого гена (уровень белка в 50 раз выше нормы) не оказывает вредных побочных эффектов. Вместе с тем, использование вирусных носителей, особенно в экспериментах in vivo, наталкивается на существенные методические трудности. К ним относятся – недостаточная пакующая способность у ретровирусов, необходимость наличия клеток-хелперов. Наибольшим серьезным препятствием к использованию вирусных векторов для доставки генетических конструкций является выраженный иммунный ответ на вирусные антигены. Несмотря на огромный объем работ по модификации генома вируса носителя, сокращения размера вирусного генома до минимально возможного размера, иммунный ответ тем не менее сохраняется и делает бессмысленными повторные введения генных конструкций. Тем не менее работы по совершенствованию вирусных способов доставки не прекращаются. Наиболее перспективно введение гена дистрофина новорожденным мышам. Было продемонстрировано, что в результате трансфекции мышат аденовирусным вектором и компактизацией ДНК полилизином pK8, экспрессия дистрофина регистрировалась в течении почти 1 года.

Невирусные способы доставки кДНК гена дистрофина . Невирусные способы доставки включают баллистическую трансфекцию, методы электропорации (электрошока), введение генетических конструкций в составе липосом или упакованных с помощью олигопептидов, молекулярных коньюгатов, полимерных носителей. Эти носители в значительной мере лишены недостатков присущих вирусным векторам, однако, способность к трансформации у большинства из них ниже, чем у вирусных векторов. Первые эксперименты по доставке «голой» плазмидной ДНК с кДНК гена дистрофина человека показали возможность трансфекции и появление дистрофин-положительных мышечных волокон у mdx-мышей.

Наиболее продвинутыми на сегодняшний день являются исследования по доставке гена дистрофина методом электропорации или с носителем на основе полимерной формы декстрана. В последнем случае для доставки гена дистрофина использовали декстран, обеспечивающий самособирающийся ДНК полимерный комплекс. Отсутствие токсичности и иммунного ответа, диссеминация по различным группам мышц и достаточно длительная (более двух месяцев) экспрессия показали перспективность данной системы доставки для проведения клинических испытаний.

Еще более обнадёживающие результаты получены в экспериментах на мышах, крысах, кроликах и обезьянах по доставке генетических конструкций в мышцы с помощью электропорации. Восьмикратный электрический импульс (200 V/cm 2 , 20 мсек, 17 Гц), через 30 секунд после введения плазмид с геном β-галактозидазы LacZ приводил к синтезу β-галактозидазы в 76% мышечных волокон, а с использованием электрошока только в 8%.

Генная терапия на уровне первичного транскрипта гена дистрофина . Из этих методов особое внимание привлекает техника направленной утраты экзона, несущего мутантный стоп-кодон, разработанная в лаборатории Джорджа Диксона в Великобритании. Работа выполнялась in vitro на миобластах mdx-мышей mdx с нонсенс-мутацией в 23 экзоне гена дистрофина. В условиях in vitro было показано что уже через 6 часов после трансфекции специфическими олигонуклеотидами (антисенс-олигонуклеотидами) удаление мутантного 23 экзона происходило в 50% мРНК и в 100% мРНК через 24 часа. Перспективность данного подхода заключается в том, что миобласты начинают синтезировать полноразмерный белок дистрофина, хотя и дефектный по одному функционально несущественному экзону. Будучи пересаженными больному модифицированные миобласты смогут восстанавливать функцию и предотвращать гибель пораженных мышечных волокон.

Учитывая оригинальность метода и его большие перспективы, остановимся на кратком разъяснении его сути. Напомним, что белок дистрофин выполняет «якорную» функцию, соединяя белки «скелета» мышечного волокна с соединительнотканными структурами, окружающими мышечное волокно. Он служим «амортизатором», предохраняющим мышечное волокон от повреждения в процессе сокращения и расслабления мышцы. Схематически можно представить дистрофин в виде верёвки, соединяющей якорь и лодку. Якорь может выполнять свою функцию только если соединён с лодкой верёвкой.

Схематическое представление «якорной» функции дистрофина (

Мышечная дистрофия Дюшенна – редкое мышечное расстройство. Эта дистрофия, как правило, диагностируется в возрасте между 3 и 6 годами. Мышечная дистрофия Дюшенна характеризуется слабостью и истощением (атрофией) мышц тазовой области с последующим вовлечением мышц плеча. По мере прогрессирования болезни, мышечная слабость и атрофия распространяются на туловище, предплечья и на дополнительные мышцы тела. Болезнь достаточно быстро прогрессирует и наиболее тяжелые лица могут оказаться прикованными к инвалидной коляске уже в подростковом возрасте. В конечном итоге могут развиться серьезные осложнения, угрожающие жизни, в том числе болезни сердечной мышцы (кардиомиопатии) и респираторные проблемы.

Мышечная дистрофия Дюшенна обусловлена мутациями в гене DMD, расположенном на Х-хромосоме. Этот ген регулирует выработку белка дистрофина. Дистрофин, как полагают исследователи, играет важную роль в поддержании структуры мышечных клеток.

Мышечная дистрофия Дюшенна относится к большой гуппе дистрофинопатий. Дистрофинопатии – спектр мышечных заболеваний, у которых основной причиной развития являются изменения в гене дистрофина. Самая тяжелая дистрофия этого спектра – мышечная дистрофия Дюшенна, а менее серьезная – мышечная дистрофия Беккера.

В свою очередь, этот спектр дистрофинопатий принадлежат к большой группе заболеваний, известных как мышечные дистрофии. Эти расстройства характеризуются специфическими изменениями (при проведении микроскопии) мышечных тканей, например изменения размера мышечных волокон, некроз мышечных волокон и воспалительные процессы в этих волокнах. Клинические признаки включают слабость и атрофию различных мышц тела. Эту группу составляют приблизительно 30 различных мышечных дистрофий.

Мышечная дистрофия Дюшенна. Эпидемиология

Мышечная дистрофия Дюшенна является наиболее распространенной формой детстской мышечной дистрофии, которая развивается почти исключительно у мальчиков. Распространенность этой дистрофии оценивается в 1:3500. Возраст при котором дебютирует эта дистрофия – между 3 и 5 годами.

Мышечная дистрофия Дюшенна. Причины

Мышечная дистрофия Дюшенна обусловлена мутациями в гене DMD, который расположен на коротком плече (р) Х-хромосомы (Xp21.2). Этот ген кодирует белок дистрофин, который играет важную роль в поддержании целостности клеточной мембраны скелетных и сердечных мышечных клеток. Эти белки прикреплены к внутренней стороне мембран, которые окружают мышечные клетки. Мутации в гене DMD приводят к блокированию производства дистрофин и к дегенерации мышечных волокон. Тело может заменить (восстановить) некоторые мышечные волокна, но с течением времени, мышечные волокна будут атрофироваться быстрее, чем восстанавливаться. Такое вырождение приводит к развитию симптомов и проявлений мышечной дистрофии Дюшенна. Например, при мышечной дистрофии Беккера, дистрофин присутствует, но либо в усеченной либо в нормальной форме, но только на недостаточном уровне, чтобы надлежащим образом выполнять свои функции.

• Мышечная дистрофия Беккера. Эта дистрофия относится к категории наследственных атрофий мышц вызываемых генными аномалиями (мутациями), которые приводят либо к недостаточности либо к ненормальной структуре белка дистрофина. Мышечная дистрофия Беккера дебютирует в подростковом возрасте или в возрасте 15-20 лет, но в некоторых случаях она может дебютировать в возрасте около 60 лет. Мышечная слабость прогрессирует медленно, но, как правило, большинству пациентов будет необходима инвалидная коляска. Мышцы сердца ухудшаются (кардиомиопатия) у некоторых пациентов более серьезно, чем скелетные мышцы и этот процесс может стать потенциально опасным для жизни.
• – редкое, часто медленно прогрессирующее мышечное расстройство, которое в первую очередь затрагивает мышцы рук, ног, лица, шеи, позвоночника и сердца. Это расстройство характеризуется следующей клинической триадой: слабость и вырождение (атрофия) отдельных мышц, контрактуры суставов и кардиомиопатия. Основные симптомы и проявления могут включать потерю мышечной массы и слабость, особенно в руках и ногах, контрактуры локтей, ахилловых сухожилий и мышц верхней части спины.
• Конечностно-поясная мышечная дистрофия. Этим термином описывают группу редких прогрессивных генетических нарушений, которые характеризуются атрофией и слабостью мышц бедра и плеча. Мышечная слабость и атрофии являются прогрессивными и они могут распространиться на другие мышцы тела. Приблизительно 15 различных подтипов были определены на основе аномальных изменений (мутаций) определенных генов. Возраст, при котором дебютируют расстройства, тяжесть и прогрессирование этих подтипов сильно варьируются даже среди лиц одной семьи. Некоторые люди могут иметь мягкую, медленно прогрессирующую форму расстройства, в то время как другие могут иметь быстро прогрессирующую форму, которая способна привести к инвалидности.
• Спинальная мышечная атрофия – наследственное прогрессирующее нервно-мышечное расстройство. Оно характеризуется дегенерацией групп нервных клеток в пределах самой низкой области мозга и некоторых двигательных нейронов в спинном мозге (передние рога). Типичные симптомы и проявления этой атрофии включают: медленно прогрессирующая мышечная слабость, атрофия мышц. Люди с этим расстройством имеют плохой мышечный тонус, мышечную слабость на обеих сторонах тела без, или с минимальным участием мышц лица, подергивание языка и отсутствие глубоких сухожильных рефлексов.

Мышечная дистрофия Дюшенна. Симптомы и проявления

Мышечная дистрофия Дюшенна, как правило, дебютирует в раннем детстве. Дети развивают слабость и атрофию ближайших к туловищу мышц (верхние части ног и тазовая область, предплечья и плечевой пояс). По мере прогрессирования болезни, мышечная слабость и атрофия распространяются на нижние части ног, предплечья, шею и туловище. Скорость прогрессирования очень схожа у многих пациентов, но у некоторых могут наблюдаться некоторые различия.

Ребенок с мышечной дистрофией Дюшена встаёт с позиции лёжа на спине (нажмите на фото)

У детей с мышечной дистрофией Дюшенна, первоначальные симптомы и проявления могут включать в себя: задержки в развитии (например, некоторые не могут сидеть или стоять без посторонней помощи), проблемы с ходьбой, необычная, переваливающаяся походка. Трудности при подъеме по лестнице или подъем со стула могут закончиться падением. Малыши и дети младшего возраста могут показаться неуклюжими. Во многих случаях, в возрасте от 3 до 5 лет, у детей может наступить некоторое улучшение состояния и многие родители могут ложно посчитать, что их проблемы были временными и они ушли, но это не так, такое кратковременное улучшение наступает из-за ускоренного естественного роста и развития ребенка, которое компенсирует некоторые из проявлений этой дистрофии. По мере прогрессирования болезни, у ребенка могут возникнуть дополнительные нарушения, такие как: прогрессивное искривление позвоночника (сколиоз или лордоз), потеря бедренных и грудных мышц, а также, нарушение фиксации определенных суставов (контрактуры). Контрактуры возникают на фоне утолщения и укорочения тканей, например мышечных волокон, что приводит к деформации и ограничениям подвижности пострадавших суставов. Если эти контрактуры не будут устраняться, то уже в возрасте 8-9 лет, могут потребоваться специальные фигурные скобки, без которых некоторые дети не смогут ходить. Примерно в возрасте от 10 до 12 лет, наиболее пострадавшие дети уже будут прикованы к инвалидной коляске.

Также, стоит обратить внимание на то, что у детей с мышечной дистрофией Дюшенна уменьшается плотность костной ткани и повышается риск развития переломов некоторых костей, например бедра и позвоночника. Многие дети будут иметь непрогрессивные интеллектуальные нарушения и легкие проблемы с обучаемостью.

К концу подросткового периода у детей развиваются дополнительные и потенциально угрожающие жизни осложнения, включая слабость и ухудшение сердечной мышцы (кардиомиопатия). Кардиомиопатия может привести к ухудшению способности сердца перекачивать кровь, к нерегулярному сердцебиению (аритмии) и к сердечной недостаточности. Другими серьезными осложнениями, связанными с мышечной дистрофией Дюшенна, являются слабость и ухудшение мышц грудной клетки. Это может привести к повышенной восприимчивости к респираторным инфекциям (например, пневмонии), к тяжелому кашлю, и, в конечном счете, к дыхательной недостаточности. Атрофия мышц желудочно-кишечного тракта может привести к проблемам в моторике. Эти проблемы могут привести к запорам и поносу.

Мышечная дистрофия Дюшенна. Диагностика

Диагноз мышечной дистрофии Дюшенна ставится только после проведения тщательной клинической оценки, после подробного изучения истории болезни пациента и по результатам различных специализированных тестов, включая молекулярно-генетические анализы. Если генетические тесты не информативны, хирургическое удаление и микроскопическое исследование (биопсия) пораженной мышечной ткани может помочь в выявлении характерных изменений мышечных волокон. Специализированные тесты крови могут указать на наличие и определить уровень определенных мышечных белков (повышенные уровни креатинкиназы, фермента, который обнаруживается в аномально высоких уровнях при наличии повреждений в мышцах).

С помощью молекулярно-генетического тестирования можно точно определить конкретную генетическую мутацию.

Мышечная дистрофия Дюшенна. Лечение

Никаких специфических методов лечения мышечной дистрофии Дюшенна не существует. Лечение направлено только на специфические симптомы и проявления. Варианты лечения должны включать физиотерапию, активные и пассивные упражнения. Хирургия может быть рекомендована для лечения контрактур или сколиоза. Брекеты могут быть использованы для предотвращения развития контрактур. Использование механических средств (например, трости, подтяжки и инвалидные коляски) может быть необходимо для некоторых пациентов.

Кортикостероиды (преднизолон и дефлазакорт) часто используются в лечении лиц с мышечной дистрофией Дюшенна. Эти препараты замедляют прогрессирование мышечной слабости и задерживают потерю функции передвижения на 2-3 года.

Мышечная дистрофия Дюшенна. Прогноз

До сравнительно недавнего времени, мальчики с мышечной дистрофии Дюшенна, как правило, умирали в возрасте около 10 лет. Но благодаря последним улучшениям в медицине, продолжительность жизни начинает расти и многие молодые люди, с мышечной дистрофией Дюшенна, способны посещать школу, устроиться на работу, жениться и иметь детей. Планка возраста в 30 лет становится все более преодалимой. Были даже случаи, когда мужчины доживали до возраста 40 и 50 лет.