Этиология и патогенез рака молочной железы. Этиология онкологических заболеваний Относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли - обязательный универсальный признак любого новообразования - и злокачест­венного и доброкачественного, коренной п

Все многообразие взглядов на этиологию может быть сведено к четырем основным теориям:

• 1. Вирусно-генетическая теория отводит решающую роль в развитии неоплазм онкогенным вирусам. Сущность вирусно-генетической теории (Л. А. Зидьбер) заключается н представлении об интеграции геномов вируса и нормальной клетки. Онкогенные вирусы могут быть ДНК- и РНК- содержащими (онкорнавирусы). Среди экзогенных вирусов (ДНК- и РНК-содержащих имеют значение герпесоподобный вирус Эпштайна-Барр (развитие лимфомы Беркитта), вирус герпеса (рак шейки матки). вирус гепатита В (рак печени) и др. Наряду с экзогенными в настоящее время обнаружены и эндогенные онкогеные вирусы, относящиеся к онкорнавирусам. Эти вирусы в обычных условиях составляют интегральную часть клеточного генома, однако при определенных воздействиях они способны вызвать опухоли у человека. Согласно вирусно-генетической теории, процесс канцерогенеза распадается на две фазы, в которых роль вируса различна. Первая фаза -- поражение вирусами клеточного генома и трансформация клеток в опухолевые, вторая - размножение образовавшихся опухолевых клеток, при котором вирус не играет роли.
• 2. Физико-химическая теория - воздействие различных физических и химических веществ. Вирхов в 1885 году создал «теорию раздражения» для объяснения причин возникновения рака. Физико-химическая теория - это дальнейшее развитие теории Вирхова с радом дополнений и изменений. Известна большая группа опухолей, относящихся к т.н. профессиональному раку. Это рак легких под воздействием пыли (на кобальтовых рудниках), рак кожи рук у рентгенологов, рак мочевого пузыря у работающих с анилиновыми красителями, рак легкого у курильщиков. Имеются доказательства значения радиоактивных изотопов на развитие опухолей. Т.е. развитие опухоли связывают с действием канцерогенов. Химические канцерогены - полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины и амиды, нитросоединения, офлатоксины и др. Эндогенные химические канцерогены - метаболиты тирозина и триптофана. Канцерогены включаются в клеточный геном.

Внешний вид опухоли разнообразен. Может иметь форму узла, шляпки гриба, цветной капусты. Поверхность может быть гладкой, шероховатой, бугристой, сосочковой. Опухоль может быть расположена в толще органа, на его поверхности, диффузно пронизывать весь орган. Опухоль, расположенная на поверхности органа или слизистой (полип), бывает связана с ними ножкой. Опухоль может аррозировать сосуды, вызывая внутреннее кровотечение, часто изъязвляется. На разрезе - бело-серая или серо-розовая пестрая ткань, в связи с наличием в ней кровоизлияний, очагов некроза.

Размеры опухоли различны, консистенция твердая (больше стромы) или мягкая (больше паренхимы).

Вторичные изменения - воспаление, некроз, ослизнение, отложение извести.

Макроскопическое строение. Опухолей отличается большим разнообразием, но имеются общие черты. Состоят из паренхимы и стромы, соотношения которых могут сильно варьировать. В одних преобладает паренхима, в других - строма, в третьих - равномерное распределение.

Паренхиму образуют клетки, которые характеризуют данный вид опухоли, ими определяется морфологическая ее специфика. Строма опухоли образована соединительной тканью органа, в котором она развилась. Она содержит сосуды и нервные волокна.

Большинство опухолей по строению напоминают орган - органоидные опухоли. В некоторых, особенно недифференцированных опухолях, строма развита слабо и состоит лишь из тонкостенных сосудов и капилляров - гистоидные опухоли. Они быстро растут и рано подвергаются некрозу.

Опухоль, строение которой соответствует органу (ткани) в котором она развивается, называется гомологичной, если же строение опухоли отличается, то она гетерологична. Гомологичные опухоли - зрелые, дифференцированные, гетерологичные незрелые, малодифференцированны.

Опухоли, возникающие в результате эмбриональных смещений называются гетеротопическими.

Морфологический атипизм:

Тканевый - нарушение тканевых взаимоотношений, свойственных данному органу - нарушение органотипической и гистотипической дифференцировки - нарушение формы и величины эпителиальных структур, соотношения паренхимы и стромы, различная толщина волокнистых структур, хаотичное их расположение. Тканевый атипизм характерен для зрелых, доброкачественных опухолей.

Клеточный атипизм - это нарушения цитотипической дифференцировки. Выражается в полиморфизме, или, наоборот, мономорфизме клеток, ядер и ядрышек, в гиперфхромии ядер, полиплоидии, изменениях ядерно-цитоплазматического индекса в пользу ядер в связи с их укрупнением, появлении множества митозов. Иногда атипизм так значителен, что клетки опухоли совершенно не похожи на клетки исходной ткани. Когда морфологическая катаплазия достигает крайней степени, строение опухоли упрощается и она становится монотонной по клеточному составу. По этому анапластические опухоли различных органов очень похожи друг на друга. Важным проявлением атипизма является патология митоза. Она подтверждает то, что канцерогенные факторы воздействуют на генетический аппарат клетки, что и определяет нерегулируемый рост.

Клеточный атипизм характерен для незрелых, злокачественных опухолей.

Атипизм ультраструктур выражается в увеличении числа рибосом, связанных не только с мембранами ЭПС, но и лежащих свободно. Изменяется их форма, расположение и величина, появляются аномалии. Функциональная гетерогенность митохондрий в значительной степени нивелируется за счет митохондрий с низкой или отрицательной активностью цитохромоксидазы. Цитоплазма скудная, но ядро крупное с диффузным или маргинальным расположением хроматина. Появляются многочисленные мембранные контакты ядра, митохондрий и ЭПС, которые в норме редки. Появляются клетки-гибриды. Атипизм ультраструктур встречается в недифференцированных клетках, среди которых могут быть как стволовые клетки, так и клетки-предшественники.

Специфическая дифференцировка опухолевых клеток может быть выражена в различной степени - высокой, умеренной и низкой.

Группа дифференцированных опухолевых клеток неоднородна и по степени выраженности специфических ультраструктурных признаков - признаков дифференцировки: одни клетки опухоли ничем не отличаются от нормальных элементов того же типа, другие -- имеют лишь некоторые специфические признаки, позволяющие говорить о принадлежности опухолевой клетки к определенному типу.

Установление степени дифференцировки опухолевой клетки при электронно-микроскопическом исследовании имеет важное значение для дифференциальной диагностики опухолей. Ультраструктурный анализ опухолевых клеток свидетельствует о том, что в незрелой опухоли с высокой степенью злокачественности преобладают недифференцированные клетки типа стволовых и клеток-предшественников. Увеличение в опухоли содержания дифференцированных клеток, как и степени их дифференцировки, свидетельствует о нарастании зрелости опухоли и снижении степени ее злокачественности.

В практическом отношении важен вопрос о том, существуют ли какие-либо специфические морфологические особенности опухолевой клетки. Результаты многочисленных исследований показали, что ряд описанных выше признаков опухолевой клетки может наблюдаться при воспалении, регенерации тканей, заживлении ран, поэтому иногда трудно провести дифференциальный морфологический диагноз между опухолью, регенерацией и воспалением. Известный американский цитолог Каудри утверждает. что раковая клетка не обладает какими-либо специфическими признаками. Хотя морфологическая диагностика опухоли по одной взятой клетке и трудна, но все же возможна. Наиболее достоверна цитологическая диагностика опухоли при исследовании комплекса ее клеток, когда учитываются размеры клеток. степень морфологической анаплазии, расположение клеток по отношению друг к другу. Диагноз опухоли ставится по совокупности морфологических признаков, при этом методы цитологического и гистологическою исследований должны дополнять друг друга.

Биохимический атипизм опухолевой ткани выражается рядом особенностей обмена, отличающих их от нормальных. Выяснено, что спектр биохимических характеристик каждой из опухолей неповторим и включаем разные комбинации отклонений от нормы. Такая вариабельность злокачественной опухоли является закономерной.

Ткань опухоли богата холестерином, гликогеном и нуклеиновыми кислотами. В опухолевой ткани гликолитические процессы преобладают над окислительными, содержится мало аэробных ферментных систем, т.е. цитохромоксидазы, каталазы. Выраженный гликолиз сопровождается накоплением в тканях молочной кислоты. Это своеобразие обмена опухоли усиливает ее сходство с эмбриональной тканью, в которой также преобладают явления анаэробного гликолиза.

Гистохимический атипизм отражает в известной мере биохимические особенности опухоли. Он характеризуется изменениями обмена в опухолевой клетке белков и, в частности, их функциональных групп (сульфгидрильных и дисульфидных), накоплением нуклеопротеидов гликогена, липидов, гликозаминогликанов, изменениями окислительно-восстановительных процессов. В клетках разных опухолей определяется неоднородная картина гистохимических изменений, и каждая опухоль в гистохимическом отношении, так же как и в биохимическом, неповторима. Сделана попытка выявить специфические ферменты (ферменты - маркеры) и «ферментный профиль», характерные для данного вида опухоли.

Гистохимическое исследование имеет большое значение не только для диагностики опухоли, но и для изучения ее гистогенеза.

Антигенный атипизм опухоли проявляется в том, что она содержит ряд свойственных только ей антигенов. Среди опухолевых антигенов различают:

• 1. антигены вирусных опухолей;
• 2. антигены опухолей, вызванных канцерогенами;
• 3. изоантигены трансплантационного типа;
• 4. эмбриональные антигены;
• 5. гетероорганные антигены.

В недифференцированных злокачественных опухолях происходит антигенное упрощение, которое, как и появление эмбриональных антигенов, является отражением катаплазии опухолевой клетки.

Выявление типичных и атипичных антигенов в опухоли с помощью иммуногистохимических методов служит дифференциальной диагностике и установлению гистогенеза опухоли.

Функциональные свойства опухолевой клетки, отражающие тканевую и органную специфику, зависят от степени морфологической и биохимической катаплазии. Более дифференцированные опухоли сохраняют функциональные особенности клеток исходной ткани. Например, опухоли, исходящие из клеток островков поджелудочной железы, выделяют инсулин; опухоли надпочечников, передней доли гипофиза выделяют большое количество соответствующих гормонов и дают характерные клинические симптомы, позволяющие высказывать предположение об опухолевом поражении эндокринных желез. Удаление опухолей ликвидирует эти симптомы. Опухоли из печеночных клеток выделяют билирубин и бывают нередко окрашены и зеленый цвет. Клетки раковой опухоли превратника желудка выделяют слизь, раковые клетки кожи образуют роговое вещество и т.д.

Малодифференцированные и недифференцированные клетки опухоли могут потерять способность выполнять функцию исходной ткани. В то же время слизеобразные иногда сохраняется в резко анаплазированных раковых клетках, например, желудка.

Поведение опухолевых клеток, их способность к нерегулируемому безграничному росту, свойство развивался и размножаться при отрыве их от основного узла, отсутствие наклонности к созреванию, способность инфильтрировать ткани и разрушать их, а также способность к имплантации и перевивке свидетельствует о том, что опухолевые клетки приобретают новые качества, которые за ними наследственно закрепляются. Но возможно и «созревание» малодифференцированной опухоли, когда ее клетки приобретают внешнее сходство с клетками исходной ткани. Из этого следует, что опухоль, хоть она и обладает способностью к безграничному росту, подвержена влиянию организма, в котором она развивается. В то же время и опухоль оказывает определенное воздействие на организм. Поэтому нельзя считать, что опухоль являемся автономным образованием.

В каждом конкретном случае возникновения онкологического забо­левания, как правило, невозможно установить, что явилось его непосред­ственной этиологической причиной. Тем не менее очевидно, что в его основе всегда лежит повреждение ДНК, вызванное тем или иным факто­ром окружающей или внутренней среды организма («рак - болезнь ге­нов»).

Канцерогены повреждают ДНК случайно (т.е. неспецифичны в от­ношении ее нуклеотидных последовательностей), но при возрастании дозы канцерогенного воздействия повышается вероятность повреждения в одной из десятков триллионов клеток организма тех генов, которые «ор­кеструют» клеточное размножение (протоонкогены и гены-супрессоры, гены репарации ДНК и программируемой клеточной гибели).

Вирусный канцерогенез. Известно много вирусов, вызывающих опухоли у животных, - ДНК-содержащие (например, вирус обезьяны SV40) и РНК-содержащие, или ретровирусы (например, вирус саркомы Рауса). Получены свидетельства вирусной этиологии и ряда опухолей че­ловека: лимфомы Беркитта, рака носоглотки (ДНК-содержащий вирус Эпштейна-Барр), рака шейки матки (вирус папилломы), а также Т-кле- точного лейкоза взрослых (ретровирус HTLV-1) и некоторых других. В це­лом вирусы «ответственны», по-видимому, за относительно небольшую группу онкологических заболеваний человека.

Химический канцерогенез. Известно примерно 20 химических канцерогенов (производственных, лекарственных и природных), способ­ных вызывать опухоли у человека. Установлено широкое распростране­ние в окружающей среде бенз(а)пирена (БП), - основного представите­ля многочисленной группы полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), - образующегося как в результате деятельности человека, так и природных явлений (в частности, вулканической активно­сти). К ПАУ относятся метилхолантрен, диметилбенз(а)антрацен и др. Как отмечалось выше, наиболее опасно в канцерогенном отношении табако­курение (в 100 сигаретах содержится 1,1-1,6 мкг БП). Кроме того, в та­бачном дыме (состоящем из газовой фазы и твердых частиц) находятся дибенз(а)антрацен и никель, канцерогенный для человека. Смертность от рака легкого прямо пропорциональна числу выкуриваемых в день си­гарет: у людей, выкуривающих 16-25 сигарет в день, риск заболеть ра­ком легкого в 30 раз выше, чем у некурящих.

Канцерогенные нитрозосоединения (нитрозометил- и нитрозоэтил- мочевины, нитрозодиметиламины) вызывают опухоли у всех исследован­ных видов животных. Особое внимание, уделяемое этому классу соеди­нений, обусловлено возможностью их эндогенного синтеза в организме из содержащихся в пище нитритов (нитратов) и вторичных аминов. Вто­ричные амины могут также образовываться в толстой кишке при участии бактериальной флоры.

Химические канцерогены подразделяют на прокаНцерогены (состав­ляют абсолютное большинство) и прямые канцерогены. Проканцерогены 304

превращаются в истинные, конечные канцерогены в результате метабо­лических превращений, катализируемых тканевыми ферментами (неспе­цифическими оксидазами). Последние локализованы главным образом в эндоплазматическом ретикулуме. ПАУтипабенз(а)пирена или диметил- бенз(а)антрацена, а также проканцерогены, становятся конечными кан­церогенами, превращаясь в соответствующие эпоксиды, а также в резуль­тате спонтанных реакций.

Прямые канцерогены (нитрозамины, p-пропионлактон, диметилкар- бамил-хлорид и др.) воздействуют без предварительной метаболичес­кой модификации.

Химические канцерогены взаимодействуют с клеточной ДНК; кова­лентно присоединяясь к ней, они образуют разнообразные аддукты, а так­же индуцируют одно- и двунитевые разрывы.

Радиационный канцерогенез. О канцерогенном действии иони­зирующего излучения стало известно вскоре после открытия естествен­ной радиоактивности (первый случай лучевого рака кожи описан в 1902 г.). Ионизирующее излучение способно вызывать опухоли практически всех органов, но чаще всего - опухоли кожи и костей, лейкозы, а также эндок­ринно-зависимые опухоли (рак молочной железы и яичников). Частота и виды злокачественных новообразований, индуцированных ионизирую­щим излучением, зависят от многих факторов, в частности от проникаю­щей способности излучения, характера воздействия (внешнее или внут­реннее), органотропности радионуклидов и от распределения дозы во времени - облучение острое, хроническое, дробное и т.д.

Ультрафиолетовый канцерогенез. Длительное воздействие сол­нечных лучей (их ультрафиолетового спектра) является основным индук­тором меланом на открытых участках кожи (голова, шея, руки). В этом отношении наиболее чувствительны блондины со светлыми кожей и во­лосами.

В основе всех видов канцерогенеза лежит повреждение ДНК.

Виды канцерогенеза различаются природой непосредствен­но действующего генотоксического фактора.

Многостадийность канцерогенеза. Канцерогенез - длительный многостадийный процесс накопления генетических повреждений. Латен­тный период, т.е. период от начальных изменений в клетке до первых кли­нических проявлений опухолевого роста, может составить 10-20 лет. Опухоли имеют клональное происхождение, т.е. каждый первичный опухолевый очаг состоит из клона клеток, потомков одной материнской трансформированной клетки, унаследовавших ее главное свойство - не­регулируемое размножение. Окружающие опухоль нормальные клетки не вовлечены в процесс злокачественного роста.

На поздних стадиях опухолевого процесса нередко возникают ме­тастазы - вторичные очаги в отдаленных тканях, что означает распрост­ранение опухоли по всему организму. Метастазы - не независимо воз­никшие опухоли, а потомки все той же первично-трансформированной

клетки. От метастазов следует отличать первично-множественные опу­холи (несколько независимо возникших опухолей у одного больного). В этих случаях чаще всего возможна генетическая предрасположенность к злокачественным новообразованиям.

В процессе канцерогенеза выделяют три основные стадии - ини­циацию, промоцию и прогрессию.

Инициация - первичное повреждение клетки - заключается в воз­никновении мутации под воздействием различных химических и физичес­ких факторов (см. выше) в одном из генов, регулирующих клеточное раз­множение. Клетка становится «инициированной», т.е. потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий.

Промоция. Существует множество химических веществ, так назы­ваемых промоторов (в частности, форболовые эфиры), которые не по­вреждают ДНК, не являются канцерогенами, но хроническое воздействие которых на инициированные клетки приводит к появлению опухоли. Глав­ным в промоции, по-видимому, является эффект стимуляции клеточного деления, благодаря чему возникает критическая масса инициированных клеток. Это в свою очередь способствует, во-первых, высвобождению инициированных клеток из-под тканевого контроля и, во-вторых, мутаци­онному процессу.

Прогрессия. Существовавшее когда-то представление о том, что рост опухоли - лишь количественное увеличение числа однородных кле­ток, абсолютно неверно. На самом деле наряду с количественным увели­чением массы опухоли она постоянно претерпевает качественные изме­нения и приобретает новые свойства - все большую автономность от регулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазив- ность, способность к образованию метастазов (обычно отсутствующую на ранних этапах) и, наконец, ее поразительную приспособляемость к меняющимся условиям. Признаки злокачественности опухоли возника­ют и эволюционируют независимо друг от друга. В этом принципиальное различие между прогрессией опухоли, которую никогда нельзя считать завершенной, и нормальной дифференцировкой ткани, которая всегда жестко запрограммирована вплоть до момента формирования конечной структуры.

В основе прогрессии лежит клональная гетерогенность опухоли. Трансформированная клетка в результате многократного деления про­изводит клон подобных себе клеток - с одинаковыми поначалу геноти­пом и фенотипом. Однако в силу присущей опухолевым клеткам неста­бильности генома - этого фундаментального их признака и движущей силы всех последующих метаморфоз (в чем ключевую роль играют, по- видимому, дефекты гена р53), - появляются все новые клоны, различа­ющихся гено-и фенотипически.

В настоящее время нельзя говорить о том, что все вопросы этиологии опухолей решены. Можно выделить пять основных теорий их происхождения.

Основные теории происхождения опухолей

Теория раздражения Р. Вирхова

Более 100 лет назад было выявлено, что злокачественные опухоли чаще возникают в тех частях органов, где ткани в большей степени подлежат травматизации (область кардии, выходной отдел желудка, прямая кишка, шейка матки). Это позволило Р. Вирхову сформулировать теорию, согласно которой постоянная (или частая) травматизация тканей ускоряет процессы деления клеток, что на определённом этапе может трансформироваться в опухолевый рост.

Теория зародышевых зачатков Д. Конгейма

По теории Д. Конгейма на ранних стадиях развития зародыша в различных участках может возникнуть больше клеток, чем нужно для постройки соответствующей части тела. Некоторые клетки, оставшиеся невостребованными, могут образовывать дремлющие зачатки, обладающие в потенциале высокой энергией роста, свойственной всем эмбриональным тканям. Эти зачатки находятся в латентном состоянии, но под влиянием определённых факторов могут расти, приобретая опухолевые свойства. В настоящее время указанный механизм развития справедлив для узкой категории новообразований, получивших название «дисэмбриональные» опухоли.

Регенерационно-мутационная теория Фишер-Вазельса

В результате воздействия различных факторов, в том числе и химических канцерогенов, в организме происходят дегенеративно-дистрофические процессы, сопровождающиеся регенерацией. По мнению Фишер-Вазельса, регенерация - это «чувствительный» период в жизни клеток, когда может произойти опухолевая трансформация. Само превращение нормальных регенерирующих клеток в опухолевые происходит, по теории автора, за счёт неуловимых изменений в метаструктурах, например, в результате мутации.

Вирусная теория

Вирусная теория возникновения опухолей была разработана Л.А. Зильбером. Вирус, внедряясь в клетку, действует на генном уровне, нарушая процессы регуляции деления клеток. Влияние вируса усиливается различными физическими и химическими факторами. В настоящее время чётко доказана роль вирусов (онковирусов) в развитии определённых опухолей.

Иммунологическая теория

Самая молодая теория возникновения опухолей. Согласно этой теории, в организме постоянно происходят различные мутации, в том числе и опухолевая трансформация клеток. Но иммунная система быстро идентифицирует «неправильные» клетки и уничтожает их. Нарушение в иммунной системе приводит к тому, что одна из трансформированных клеток не уничтожается и является причиной развития новообразования.

Ни одна из представленных теорий не отражает единую схему онкогенеза. Описанные в них механизмы имеют значение на определённом этапе возникновения опухоли, а их значимость при каждом виде новообразования может варьировать в весьма значительных пределах.

Современная полиэтиологическая теория происхождения опухолей

В соответствии с современными взглядами при развитии разных видов новообразований выделяют следующие причины опухолевой трансформации клеток:

Механические факторы: частая, повторная травматизация тканей с последующей регенерацией.

Химические канцерогены: местное и общее воздействие химических веществ (например, рак мошонки у трубочистов при воздействии сажи, плоскоклеточный рак лёгкого при табакокурении - воздействие полициклических ароматических углеводородов, мезотелиома плевры при работе с асбестом и др.).

Физические канцерогены: УФО (особенно для рака кожи), ионизирующее облучение (опухоли костей, щитовидной железы, лейкозы).

Онкогенные вирусы: вирус Эпстайна-Барр (роль в развитии лимфомы Беркитта), вирус Т-клеточного лейкоза (роль в генезе одноимённого заболевания).

Особенность полиэтиологической теории ещё в том, что само воздействие внешних канцерогенных факторов не вызывает развития новообразования. Для возникновения опухоли необходимо наличие и внутренних причин: генетической предрасположенности и определённого состояния иммунной и нейрогуморальной систем.

По современным представлениям, причиной возникновения опухолей могут служить различные факторы: биологические (вирусы), химические, физические.

Роль вирусов в возникновении опухолей

Гипотезу о роли вирусов в этиологии опухолей высказывал еще И. И. Мечников. В 1911 г. Роус установил, что куриную саркому можно перевить от больной курицы здоровой при помощи бесклеточного фильтрата, а не только материала, содержащего клетки (рис. 40). Это положило начало изучению так называемых вирусных опухолей и опухолеродных вирусов В 30-х годах XX века Шоуп описал вирусную папиллому кроликов. Бесклеточный фильтрат этих папиллом, нанесенный скарификационным методом на кожу лабораторных кроликов, вызывал у них образование таких же папиллом. Папилломы через несколько месяцев превращались в рак и вызывали гибель подопытных животных.

Опухолеродные, как и другие, вирусы делятся на РНК-содержащие и ДНК-содержащие в зависимости от нуклеиновой кислоты, входящей в их состав. Например, в группу РНК-содержащих вирусов входит вирус рака молочных желез мышей (вирус Биттнера, ранее считавшийся «фактором молока»), который отличается исключительно выраженной видовой и тканевой специфичностью - вирус вызывает развитие опухоли молочных желез только у самок чувствительных линий. В группу ДНК-содержащих вирусов относится вирус папилломы Шоупа, вызывающий доброкачественные опухоли кожи у кроликов и хомяков. Сюда же относят вирусы, вызывающие доброкачественные опухоли - бородавки (папилломы) и кондиломы у человека, собак, крупного рогатого скота. Вирусная этиология в настоящее время установлена для кондилом, папиллом кожи и гортани человека, лейкозов, болезни Баркитта - злокачественной лимфомы детей тропической Африки, лейкозов крыс и мышей, рака молочных желез мышей, папилломы кроликов, собак, коров, саркомы кур, рака почек у лягушек и т. д. Саркомы разной локализации у крыс удается получить введением бесклеточных экстрактов из тканей сарком человека (рис. 41).

Свойство опухолеродных вирусов вызывать злокачественную трансформацию нормальной клетки не является специфическим. Во-первых, некоторые вирусы, относимые к инфекционным (вирус оспы), в определенных условиях (например, в культуре тканей) приобретают онкогенные свойства. Во-вторых, типичные представители опухолеродных вирусов в некоторых случаях могут утрачивать свою бластомогенную активность и быть причиной неопухолевых заболеваний. Так, например, вирус куриной саркомы Роуса может утрачивать свои бластомогенные свойства и быть причиной неопухолевых заболеваний: воспалительных процессов, геморрагий, атрофии внутренних органов, нарушать метаболизм клеток организма в целом. Кроме того, известные в настоящее время опухолеродные вирусы могут присутствовать в организме человека и животных, ничем себя не проявляя. Воздействие различных патогенных факторов (ионизирующая радиация, химические вещества) активирует латентные опухолеродные вирусы и в зависимости от реактивности макроорганизма, возрастных, генетических и прочих факторов может вызывать различные опухолевые процессы.

Канцерогенные (бластомогенные) вещества

Химические вещества, вызывающие опухоли, названы канцерогенными (от лат. cancer - рак) или бластомогенными (от греч. blastoma - опухоль). Все канцерогенные вещества по происхождению могут быть разделены на две большие группы - экзогенные и эндогенные.

Экзогенные канцерогены . К экзогенным относят канцерогенные вещества, находящиеся во внешней среде.

Появление опухолей у лиц определенных профессий отмечали еще в XVIII веке. У английских трубочистов наблюдался рак кожи, у работников анилинокрасочных предприятий Германии и Швейцарии - рак мочевого пузыря и т. д. Впервые воспроизвести опухоли в экспериментальных условиях воздействием химических веществ удалось Ямагива и Ишикава в 1915 г. Они вызвали рак кожи у мышей и кроликов длительным смазыванием каменноугольным дегтем. В 1938 г. был получен рак мочевого пузыря у собак длительным воздействием больших доз β-нафтиламина.

В настоящее время установлено, что самые различные химические вещества из разных классов соединений - углеводородов, аминоазосоединений, аминов, флюоренов и др. - могут вызывать опухоли. Бластомогенный эффект зависит от химической структуры вещества, характера и путей его метаболизма, реакции клеток и тканей организма. Незначительные изменения структуры могут усилить, ослабить, изменить характер бластомогенного действия.

Сравнительно более простые вещества (например, флюорены и нитроз-амины, см. схему), состоящие из небольшого числа бензольных колец и содержащие азот, способны вызывать опухоли внутренних органов. Сложные полициклические углеводороды - бензпирен, 7,12-диметил-бензантрацен, 1,2,5,6-дибензантрацен и 20-метилхолантрен - вызывают опухоли на месте первичного воздействия, проявляя местное бластомогенное действие. Так, на месте внутримышечного или подкожного введения этих веществ возникают саркомы или рак кожи при ее смазывании (рис. 42).

Ароматические углеводороды, содержащие один атом азота (1,2,5,6-ди-бензкридин), сохраняют свое местное действие, а состоящие из двух нафталиновых группировок, соединенных группой азота (3,4,5,6-дибензкарбазол), вызывают опухоли не только на месте введения, но и вдали от него (на коже и под ней, в печени). Диаминодинафтил и азонафталин, состоящие из двух нафталиновых групп, соединенных группой азота, вызывают новообразования печени.

Ортоаминоазотолуол и диметиламиноазо бензол - классические гепатотропные бластомогенные вещества (рис. 43), но способны вызывать также новообразования других органов - аденому легких и эпителиому щитовидной железы.

Бензидин и β-нафтиламин наряду с опухолями мочевого пузыря (у собак) могут индуцировать опухоли печени (у крыс), уретан - опухоли легких и других органов.

Флюорены и нитрозамины вызывают самые различные опухоли пищевода, желудка, почек, носовых пазух, мозга и др. Более сильными канцерогенами являются нитрозамины. Несимметричные нитрозамины и нитропроизводные пиперидина и других гетероциклических оснований могут вызывать рак пищевода у крыс. Диазометан индуцирует опухоли легких у мышей и крыс. Метилнитрозомочевина, метилнитрозоуретан и другие соединения вызывают у крыс рак желудка, почек, мозга, печени (см. схему).

Выраженной канцерогенностью обладает табак и табачный дым. Доказана причинная связь курения и возникновения рака легких. Данные эпидемиологических исследований говорят о зависимости рака ротовой полости, гортани и мочевого пузыря от курения табака. Некоторые эпидемиологические исследования подтверждают связь между жеванием табака и раком полости рта. В табачном дыме обнаружены канцерогенные вещества типа ароматических полициклических углеводородов [бензпирена, антрацена, пирена, фенолов] или парафинового воска. Имеют значение механическое раздражение эпителия легкого и бронхов частицами табачного дыма, воздействие содержащихся в табаке мышьяка, никеля, хрома и, наконец, радиоактивность табачного дыма.

Смолы составляют от 1 до 5% веса сгоревшего табака при курении. Смертность от рака бронхов среди рабочих, вдыхающих пары каменноугольной смолы, в 10 раз больше, чем у всего населения того же возраста. Мышьяк, хром, никель содержатся в различных сортах и видах табака. Канцерогенные свойства этих металлов подтверждены в экспериментах. Канцерогенность табачного дыма зависит также от появления в нем во время курения свободных радикалов. Установлено наличие в табаке малых доз радиоактивного Ро 210 , который, накапливаясь в организме, может приводить к развитию злокачественной опухоли.

Эндогенные канцерогены . Вещества, образующиеся в организме и вызывающие опухоли, относят к эндогенным канцерогенным веществам.

При перегонке кожи человека (при 800-920°) были получены смолистые вещества, вызывающие рак у мышей. Так впервые в 1925 г. возникло предположение об эндогенном образовании канцерогенных веществ. В 1934 г. из дезоксихолевой кислоты желчи был получен метилхолантрен (сильное канцерогенное вещество). Изучение метилхолантрена привело к изучению роли стеринов в процессе канцерогенеза. Дисгормональные опухоли, возникающие в результате нарушения гормонального баланса и соотношений в эндокринной системе организма человека и животных, также навели на мысль о возможности образования в организме канцерогенных веществ. Однако первым прямым доказательством существования эндогенных канцерогенов были исследования, в которых введение подопытным мышам экстрактов печени людей, умерших от рака, вызывало развитие у них опухолей. Предполагают, что эндогенные бластомогенные вещества - это продукты обмена стеринов, аминокислот, белков и т. д. Эндогенные канцерогены имеют некоторые общие свойства: одинаковый бластомогенный эффект экстрактов тканей из разных органов; различный бластомогенный эффект экстрактов тканей от больных раком и лиц, не страдающих им; сравнительно слабое канцерогенное действие; небольшой процент (50%) вызываемых ими опухолей и длительный латентный период их развития

Эстрогены (входят в состав половых гормонов) - эстрон (фолликулин), эквилин, эквиленин, эстрадиол, эстриол - вещества стероидного ряда, родственные холестерину. По своей химической структуре они имеют известное сходство с канцерогенными углеводородами. Длительное систематическое введение эстрогенных веществ подопытным крысам может вызвать опухоли различных видов и локализаций (опухоли молочных желез, гипофиза, матки, семенников, костной, лимфоидной, фиброзной, соединительной ткани, гладкой мускулатуры). Бластомогенный эффект нарастает параллельно силе эстрогенной активности. Эндогенные эстрогенные вещества могут вызывать злокачественную трансформацию клетки путем коканцерогенного действия, прямого или опосредованного действия. О возможности прямого действия эстрогенных веществ свидетельствует то, что аппликация эстрогенных веществ на слизистую оболочку влагалища или на соски вызывает гиперпластическую реакцию. Таким образом, эстрогены могут оказывать прямое действие на чувствительные к ним ткани (см. схему).

Опосредованный путь заключается в том, что в процессе обмена в организме они могут превращаться в определенные активные метаболиты, которые способны проявлять свою канцерогенность. Действие эндогенных канцерогенов (как прямое, так и опосредованное) на ткани осуществляется следующим образом:

• 1) они образуют связи с протоплазматическими рецепторами белковой природы на поверхности клетки и тем увеличивают ее проницаемость;
• 2) активируют рецепторы клеток, способные их присоединять.

Холестерин и его метаболиты . В экстрактах из тканей больных раком была обнаружена фракция, богатая холестерином, которая на месте введения животным вызывала саркому. В дальнейшем была доказана слабая бластомогенная активность холестерина. У ряда метаболитов холестерина также была выявлена канцерогенная активность. Самым активным оказался Д-2,4-холестадиен, который вызывал в наибольшем числе случаев аденомы легких, лейкозы, гепатомы и рак кожи у мышей.

Холестадиены возникают в организме из холестерина в результате ферментативных реакций. Бластомогенный эффект проявляют и их пара-оксипроизводные.

В дальнейшем из тканей человека, животных, а также из яичного желтка был выделен материал, стимулирующий синтез белка и названный карцинолипином. В тканях больных, умерших от рака, содержание карцинолипина было в 2-3 раза больше, чем в тканях больных, умерших от других заболеваний. Введение карцинолипина под кожу или с пищей подопытным мышам и крысам вызывало у них развитие злокачественных опухолей.

Карцинолипин по своему химическому составу представляет холестерин (+) - 14-метилгексадеканоат.

Бластомогенным действием обладают производные желчных кислот: дезоксихолевой, апохолевой. Дальнейшие многочисленные исследования подтвердили этиологическую роль эндогенных стеринов в происхождении рака.

Производные триптофана . Канцерогенные производные триптофана - это орто-аминофенолы. Они являются промежуточными звеньями превращения триптофана в никотиновую кислоту. Изучение канцерогенной активности метаболитов триптофана показало, что из 8 испытанных производных 4 явно бластомогенны (3-оксикинуренин, 8-мет-окси-4-окси-хинолин-2 карбоновая кислота, 3-оксиантраниловая кислота, 2-амино-З-оксиацетофенон). Сходство опухолей мочевого пузыря у человека, возникающих при контакте с экзогенными канцерогенами, и так называемых спонтанных новообразований мочевого пузыря привело к предположению о существовании эндогенных бластомогенных веществ, аналогичных орто-аминофенолам. Последние представляют собой производные β-нафтиламина, который может быть причиной возникновения рака мочевого пузыря у рабочих анилинокрасочных предприятий, соприкасающихся с этим веществом.

Роль ионизирующей радиации и других лучей в возникновении опухолей

Внешнее облучение . Издавна известная «чахотка» горнорабочих Шнееберга в Саксонии оказалась профессиональным раком легких, вызванным радиоактивными веществами. Вскоре после открытия рентгеновых лучей стала известна их бластомогенность. При воздействии рентгеновыми лучами в дозе 660 р у крыс возникает саркома, в дозе 100 р у мышей - рак кожи.

При профессиональном облучении (у лиц, работающих с радиоактивными веществами и рентгеновыми лучами) имеет значение как местное, так и общее воздействие ионизирующей радиации. При местном облучении человека для развития опухоли необходимо накопление больших доз энергии излучения порядка нескольких тысяч рад. Это приводит к повреждению тканей, репаративным, пролиферативным процессам. Классический пример лучевых поражений, предшествующих возникновению опухоли, представляет собой рентгеновский дерматит. При этом латентный период (время между началом облучения и появлением опухоли кожи) колеблется от 1 года до 30- 40 лет.

У жертв атомных бомбардировок в Японии отмечено повышение заболеваемости опухолями и лейкозами. Среди опухолей, возникающих под влиянием рентгеновского облучения, большое место занимают рак кожи и саркомы костей.

Внутреннее облучение . Введение в организм радиоактивных изотопов в зависимости от путей их введения и депонирования вызывает опухоли различных органов. Введение per os индуцирует опухоли желудочно-кишечного тракта, под кожу - саркомы и рак кожи, в трахею - опухоли легких и т. д. Различают гепатотропные, остеотропные, лимфотропные и другие изотопы (Sr 90 - вызывают опухоли костей, Се 144 - печени).

Усиление канцерогенного эффекта наблюдалось в опытах с нанесением химических канцерогенных веществ на предварительно облученную кожу. Значительное усиление эффекта доказано при параллельном многократном нанесении на кожу канцерогенного вещества и многократном облучении.

Сочетание действия ионизирующей радиации и химического канцерогенного вещества усиливает канцерогенный эффект при опухолях кожи, подкожной клетчатки, молочных желез. В механизмах этого процесса имеет значение усиление всасывания канцерогенного вещества кожей, изменение процессов взаимодействия канцерогенного вещества с клетками, состояние организма (эндокринная регуляция, нарушения обмена и др. - см. ниже.)

Ультрафиолетовые и солнечные лучи при длительном воздействии также могут вызывать развитие злокачественных опухолей у мышей и крыс. В настоящее время вопросы лучевого бластомогенеза интенсивно изучаются в эксперименте и клинике,

Экспериментальное воспроизведение опухолей

Экспериментальная онкология пользуется различными способами воспроизведения опухолей: пересадкой (трансплантация) опухолей, индукцией их под влиянием различных факторов - физических, химических, биологических и эксплантацией.

Пересадка - трансплантация - опухолей . Основоположник экспериментальной онкологии М. А. Новинский впервые в 1876 г. в Петербурге успешно перевил опухоль взрослых собак щенкам.

В настоящее время применяются различные методы трансплантации; ауто изо-, гомо-, гетеротрансплантация .

Аутотрансплантация - перевивка опухоли в другое место тела тому животному, у которого она возникла, является по существу моделью метастазирования. Например, подкожное введение асцитической жидкости, извлеченной у мыши с асцитной формой карциномы Эр лиха этой же мыши, вызывает у нее развитие подкожной опухоли.

Изотрансплантация - перевивка опухоли другому животному одной и той же линии, например развитие асцитной формы карциномы Эрлиха у мыши после внутрибрюшинного введения ей асцитической жидкости, извлеченной у другой мыши той же линии. Метод используется для изучения вопросов цитогенетики и иммунологии опухолей.

Гомотрансплантация - перевивка опухоли от одного животного другому того же вида - применяется для проведения различных исследований - биохимических, морфологических, иммунологических, для испытания новых лекарственных препаратов. В настоящее время, перенося опухоль с одного животного на другое, получено множество так называемых опухолевых штаммов, которые обозначаются по имени авторов, впервые их получивших, или условным названием, как-то: мышиная карцинома Эрлиха, крысиная саркома Иенсена, кроличья карцинома Броун-Пирс, куриная саркома Роуса и др.

Гетеротрансплантация опухолевых тканей - перевивка опухоли от одного вида животного другому виду - удается легче, чем гетеротрансплантация нормальных тканей. Для успешной перевивки подобного рода необходимо снижение защитных сил организма реципиента рентгеновским облучением или введением кортизона. Опухоли (рак, саркома) человека были успешно перевиты крысам и хомякам после воздействия на них рентгеновыми лучами и введения кортизона.

Эксплантация опухолей . Метод широко используется в экспериментальной онкологии и представляет собой культивирование тканей опухолей вне организма. Этим методом можно изучать малигнизацию тканей под влиянием химических факторов и экстрактов из опухолевой ткани, а также спонтанную малигнизацию без всяких внешних воздействий, лишь в результате длительного культивирования тканей вне организма. Определенное значение имеет такое культивирование тканей опухолей для изучения их этиологии, в частности при поисках в них вирусов.

4712 0

Более 90% опухолей желудка — злокачественные. Аденокарцинома желудка составляет 95% общего их количества. Ежегодно на Земном шаре раком желудка заболевают около 1 млн человек. Уровень заболеваемости в различных странах колеблется в достаточно широких пределах. Наиболее высокие показатели регистрируются в Японии, Китае, Белоруссии и России, а самые низкие - в США. В подавляющем большинстве стран у мужчин эта злокачественная опухоль возникает в 2 раза чаще, чем у женщин. В России летальность от рака желудка в течение первого года после установления диагноза достигает 55%, уступая по этому показателю лишь злокачественным новообразованиям лёгкого и пищевода.

В настоящее время злокачественные опухоли рассматривают как болезнь генома с множеством общих молекулярных путей развития. Изменения в геноме определяются как врождённой патологией, так и внешними воздействиями, среди которых можно выделить физические, химические агенты и вирусы. Общей чертой этих факторов является способность изменять ДНК. Злокачественная трансформация нормальной клетки происходит при накоплении онкогенов, кодирующих белки, которые участвуют в процессах клеточного деления и дифференцировки, в сочетании с инактивацией генов-супрессоров, ответственных за синтез белков, тромозящих клеточное деление и индукцию апоптоза (процесс запрограммированной гибели клетки, позволяющий организму избавляться от дефектных структур).

В клетках млекопитающих клеточный ответ на повреждающие факторы выполняет ген р53, который называют «блюстителем генома». Получив информацию о повреждении ДНК, он индуцирует репарацию или, если повреждение существенно и необратимо, направляет клетку по пути апоптоза, чтобы предотвратить размножение клеток, имеющих протяжённую мутацию. Функциональная инактивация ЭТОГО гена белками онковирусов в нормальных клетках вызывает нарушение контроля клеточного цикла и накопление генетических аномалий, активирующих онкогены и инактивирующих гены-супрессоры опухолей. Приблизительно 50% первичных опухолей человека несёт мутации гена р53. Эти опухоли клинически более агрессивны.

В настоящее время невозможно выделить какую-либо одну причину возникновения рака желудка. Злокачественный процесс развивается под влиянием нескольких факторов. Определённую роль в возникновении аденокарциномы желудка играет наследственность, хотя её значение до конца не определено. Более сильным представляется воздействие окружающей среды.

В конце 60-х годов XX века были обнаружены канцерогенные свойства нитрозаминов. Ряд этих соединений, таких как диметилнитрозамины, постоянно выявляются в воздухе предприятий резиновой, кожевенной и других отраслей промышленности. Особенно настораживают данные о спонтанном синтезе нитрозосоединений в организме человека за счёт нитратов, которыми так богаты пищевые продукты. Важную роль в развитии рака желудка играет потребление консервов, копчёностей и консервированных пищевых продуктов. Многие эмульгаторы, которые используются в качестве консервантов продуктов, не просто вредны, но и обладают канцерогенным действием.

Потребление больших количеств соли также является фактором риска, а наличие в рационе свежих фруктов и овощей оказывает защитное действие. Витамин С и другие антиоксиданты, содержащиеся в значительных количествах в «зелёных» овощах (салате, капусте) и фруктах, препятствуют преобразованию нитритов в мутагенные вещества. Наиболее наглядный пример роли диеты в развитии рака желудка демонстрируют США, где за последние 70 лет пропаганда рационального питания многократно снизила заболеваемость населения раком желудка. Важно отметить, что при этом в 3 раза уменьшилась заболеваемость раком желудка у эмигрантов первого поколения из Японии, постоянно проживающих в США.

Колонизация ахлоргидрического желудка бактериями также способствует преобразованию пищевых нитратов в нитриты и превращению пищевых аминов в присутствии нитратов в канцерогенные нитрозамины. В последнее время при определении причины возникновения рака желудка огромное внимание уделяют роли Helicobacter pylori, признанному ведущим в этиологии хронического неиммунного антрального гастрита. В 1994 г. Международное агентство по изучению рака включило этот микроорганизм в список явных канцерогенов, который последовательно вызывает поверхностный гастрит, атрофический гастрит, кишечную метаплазию, дисплазию, карциному in situ и, в конечном счёте, инвазивную карциному. Долю случаев рака желудка, связанную с наличием этой бактерии, оценивают в 42%. Тяжёлая дисплазия указывает на неизбежный или уже имеющийся рак желудка и должна служить показанием для резекции желудка.

Рак желудка с повышенной частотой встречается при некоторых заболеваниях желудка, которые рассматривают как фоновые. К ним относят хронический атрофический гастрит, кишечную метаплазию и гиперпластическую гастропатию.

Риск развития рака желудка повышен у пациентов, имеющих аденоматозные полипы желудка. В отличие от гиперпластических полипов, содержащих разрастание гистологически нормального желудочного эпителия (они составляют 80% общего их количества), аденоматозные в 10-20% наблюдений трансформируются в рак. Особенно часто злокачественному перерождению подвергаются множественные аденоматозные полипы, а также те, диаметр которых превышает 2 см.

У пациентов, страдающих пернициозной анемией свыше 5 лет, риск развития рака желудка повышается в 2 раза.

Длительно существующая язва желудка увеличивает риск рака в 1,8 раза. Отмечено, что у пациентов, перенёсших резекцию желудка по поводу доброкачественного заболевания, повышается риск развития рака в культе органа. В течение 15 лет после такой операции риск не увеличен, и лишь через 25 лет после резекции желудка он повышается в 3 раза. В то же время язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и ахлоргидрия, вызванная использованием антагонистов Н2-рецепторов и ингибиторов желудочного протонного насоса, не увеличивают частоту развития рака желудка.

Савельев В.С.

Хирургические болезни