Герцептин помогает ли от рака? Герцептин (раствор): инструкция по применению Показания к применению.

Герцептин – препарат для таргетной, или точно направленной терапии злокачественных новообразований молочной железы. Высокая токсичность химио- и лучевой терапии привела к необходимости разработки лекарственных средств, оказывающих точечное воздействие на опухолевые клетки. Данные виды препаратов и назвали таргетными.

В основном, все таргетные препараты, в том числе и Герцептин, являются антителами, подобными антителам собственной иммунной системы организма, что позволяет им связываться с антигенами, присутствующими только на поверхности раковых клеток. Это отличает данные препараты от химиотерапевтических средств. Помимо этого, Герцептин значительно улучшает выживаемость при раке молочной железы.

Механизм действия и показания к применению

Опухолевые клетки обладают одной общей характерной чертой – имеют хаотичный и безграничный рост, что и отличает их от здоровых клеток. Подобные изменения связаны с постоянным получением извне активирующих воздействий, провоцирующих деление клеток.

В случае рака молочной железы, подобные сигналы могут поступать через рецептор HER2, располагающийся на поверхности опухолевых клеток. Активация этого рецептора приводит к ускорению роста и размножения клетки, что и обуславливает безграничный рост опухоли в целом.

Одна из возможностей остановить рост раковых клеток – заблокировать ответственные за это рецепторы. Именно этим и занимаются молекулы Герцептина, который наиболее часто выбирается специалистами для лечения рака молочной железы.

Они связываются с рецепторами на опухолевых клетках, но не активируют их, а блокируют, предупреждая поступление внутрь клетки стимулирующих сигналов.

В итоге клетка теряет способность размножаться и вскоре погибает, что, в результате приводит к уменьшению массы всей опухоли, а потом и полному ее уничтожению. При этом побочные эффекты от применения препарата при раке молочной железы не развиваются, так как он действует только на клетки опухоли, что часто является важнейшим критерием выбора лечения.

Среди противопоказаний выделяют следующие:

В каждом конкретном случае решение о назначении или неназначении Герцептина женщине с раком молочной железы должен принимать лечащий врач-онколог после тщательного изучения течения заболевания и всестороннего обследования больной. Однако всегда стоит помнить, что выживаемость пациентов с HER2-положительным раком действительно увеличивается. Поэтому именно Герцептин часто является препаратом выбора для лечения опухолей молочной железы.

Особенности применения препарата

Форма выпуска Герцептина – ампулы с сухим порошком, требующим растворения. Единственный путь введения – внутривенно капельно. Внутримышечное или струйное введение в вену не допускается, в связи с риском развития тяжелых осложнений как местного, так и системного характера. Ни в коем случае не разрешается соединять Герцептин с другими медикаментозными средствами. Помимо этого, каждый пациент должен полностью пройти индивидуальный курс лечения.

Как принимать

Перед применением препарат необходимо развести в специальной воде для инъекций, идущей в комплекте с Герцептином. Вода содержит небольшое количество бензилового спирта для предотвращения роста бактерий.

После добавления растворителя ампулу нельзя встряхивать. Необходимо аккуратно растворить действующее вещество покачивающими движениями – это позволит избежать повышенного пенообразования. Приготовленный раствор можно хранить в холодильнике немного меньше месяца за счет наличия в составе фенилкарбинола. Замораживать Герцептин не допустимо. Форма применения Герцептина не должна меняться.

Дозировка препарата рассчитывается индивидуально лечащим врачом. Первая нагружающая доза вводится в течение 1,5 часа. Далее вводятся поддерживающие дозы на протяжении тридцати минут. Кратность введения – не более одного раза в неделю. В случае положительной динамики возможно снижение кратности введения до одной процедуры в две-три недели. Применение герцептина проходит как медикаментозный курс, ориентированный, в первую очередь, на объективные данные исследования опухоли и ее изменений на фоне лечения.

Назначение беременным и кормящим грудью

При использовании Герцептина женщины детородного возраста должны использовать меры контрацепции как минимум в течение полугода после окончания лечения.

Возникновение беременности на фоне получаемого лечения может привести к воздействию препарата на плод, что случается очень часто. Однако в случае внезапной беременности курс лечения необходимо продолжать, при этом за здоровьем женщины и плода устанавливается постоянный врачебный контроль.

Побочные эффекты на плод не до конца исследованы, поэтому препарат относят к потенциально опасным. Сейчас продолжают проводиться исследования нежелательных эффектов для плода на животных. Часто во время лечения Герцептином женщинам предлагают начать использовать комбинированные средства контрацепции.

Кормление грудного ребенка материнским молоком на фоне лечения нужно исключить, так как препарат содержит достаточно большое количество бензилового спирта – токсичного для ребенка и оказывающего побочные эффекты.

Что нужно знать о лекарстве

Герцептин сегодня считается одним из наиболее щадящих препаратов для лечения рака. Однако существуют некоторые побочные эффекты, возникающие у пациентов в результате его приема. Во избежание их возникновения нужно учитывать некоторые особенности применения.

Побочные эффекты

Несмотря на высокую эффективность препарата и его избирательное действие, иногда у пациентов возникают определенные токсические воздействия на организм:

В связи с указанными нарушениями у больных часто возникают инфекционные осложнения (вирусные и бактериальные инфекции), дыхательные нарушения, вплоть до дыхательной недостаточности. Очень часто отмечается поражение конъюнктивы, усиленное слезоотделение.

У ряда больных с аллергической предрасположенностью часто возникают местные и системные аллергические реакции – от обычного покраснения кожи до анафилактического шока.

Все указанные реакции усиливаются при комбинировании лечения с другими химиотерапевтическими средствами. При развитии побочных эффектов курс приема препарата необходимо или прекратить, или снизить дозу для уменьшения их проявления. Подобные действия врача положительно сказываются на выживаемости больных.

Совместимость Герцептина с химиотерапевтическими препаратами

Герцептин – препарат таргетной терапии, однако очень часто для улучшения его действия на опухолевые клетки к схеме терапии добавляют и классические химиотерапевтические препараты. Благодаря различным механизмам действия на раковые клетки, препараты ускоряют скорость наступления их гибели и выздоровления больного человека.

Чаще всего используются следующие химиотерапевтические агенты: 5-Фторурацил, Гемзар, Таксотер, Таксол и другие. Важно помнить и о том, что ряд подобных средств не рекомендуют к одновременному назначению (Доксорубицин, Эпирубицин).

Форма введения химиотерапевтических средств, как правило, внутривенная, однако имеются препараты и в виде таблеток для приема внутрь. Улучшение действия Герцептина необходимо в случае обширных метастазов опухоли или при ее чрезмерно агрессивном росте.

Дополнительная информация

Важно отметить, что лечение Герцептином нужно проводить только под контролем врача в условиях медицинского учреждения. Сколько длится лечение и какая доза препарата используется, решается тоже им.

Лечение Герцептином должно использоваться только в случае опухолей с подтвержденным наличием повышенного количества рецепторов HER2 на опухолевых клетках. Только данная разновидность рака отвечает положительно на терапию. Данный факт увеличивает выживаемость больных. Часто врачи совершают ошибку – назначают препарат больным с неподтвержденным рецепторным статусом, что снижает выживаемость.

Побочные действия, возникшие в результате лечения, очень легко проходят при снижении дозировки, что в ряде случаев позволяет восстановить ее через короткий промежуток времени. Важно запомнить, что форма введения Герцептина – капельно внутривенно. В этом вопросе не должно быть расхождений. Все другие формы введения связаны с высоким риском возникновения повреждений местных тканей.

МНН: Трастузумаб

Производитель: Дженентек Инк.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Trastuzumab

Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№004273

Период регистрации: 17.03.2016 - 17.03.2021

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)

Предельная цена закупа в РК: 451 060.53 KZT

Инструкция

Торговое название

Герцептин

Международное непатентованное название

Трастузумаб

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для инфузионного раствора 440 мг в комплекте с растворителем

Состав

Один флакон содержит

активное вещество - трастузумаб 440 мг,

вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид, L-гистидин,

α,α-трегалоза дигидрат, полисорбат 20.

Растворитель

Один флакон содержит бензиловый спирт, вода для инъекций.

Описание

Лиофилизированная масса от белого до бледно-желтого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапетическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Трастузумаб

Код АТХL01ХС03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При введении трастузумаба в дозе 4 мг/кг массы тела при первой инфузии, и 2 мг/кг массы тела - при последующих, 1 раз в неделю клиренс трастузумаба составляет 0,23-0,24 л/сутки, объем распределения - в среднем 3,02 л; конечный период полувыведения - около 3 недель. Такой же период времени требуется для элиминации трастузумаба после прекращения лечения Герцептином.

Одновременное введение цитостатиков (антрациклина/циклофосфамида, паклитаксела или доцетаксела) и анастрозола не изменяет фармакокинетику трастузумаба.

Специальных фармакокинетических исследований у пожилых пациентов или больных с почечной или печеночной недостаточностью не проводилось. Распределение трастузумаба не изменяется у лиц пожилого возраста.

Фармакодинамика

Трастузумаб - противоопухолевое средство, представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, полученные из клеток яичников китайского хомячка, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Антитела принадлежат к подклассу IgG1, состоящих из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяют комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2. Протоонкоген HER2, или c-erB2, кодирует одиночный трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен рецептору эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы у 25-30% больных. Следствием амплификации гена HER2 является усиление экспрессии белка HER2 на поверхности этих опухолевых клеток, что приводит к постоянной активации рецептора HER2.

Исследования показывают, что пациенты с раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro . In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Иммуногенность

Антитела к трастузумабу были обнаружены у одной из 903 пациенток c РМЖ, получавших препарат в монотерапии или в комбинации с химиотерапией, при этом явления аллергии на трастузумаб у нее отсутствовали.

Данные по иммуногенности при применении трастузумаба для лечения рака желудка отсутствуют.

Показания к применению

Метастатический рак молочной железы (МРМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER 2 :

в виде монотерапии после одного или более курсов химиотерапии по поводу основного заболевания. Предыдущие курсы химиотерапии должны включать в себя антрациклины и таксаны, за исключением случаев, когда такое лечение не показано. Герцептин показан после неудачной гормональной терапии пациентов с положительными гормональными рецепторами, кроме случаев, когда такое лечение не показано.

в комбинации с паклитакселом для лечения пациентов, не получавших ранее химиотерапию по поводу основного заболевания, а также для пациентов, которым лечение антрациклинами не показано

в комбинации с доцетакселом для лечения пациентов, не получавших ранее химиотерапию по поводу основного заболевания

в комбинации с ингибиторами ароматазы для лечения пациентов в постменопаузе с положительными гормональными рецепторами, ранее не получавших лечение трастузумабом

Ранние стадии рака молочной железы (РРМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER2

после хирургической операции, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии (если применимо)

после адъювантной химиотерапии с использованием доксорубицина и циклофосфамида в комбинации с доцетакселом или паклитакселом

в составе адъювантной химиотерапии в комбинации с доцетакселом или карбоплатином

в составе неоадъювантной химиотерапии, за которой следует адъювантная монотерапия Герцептином для местно-распространенного (включая воспалительную форму) рака молочной железы или в случаях, когла размер опухоли превышает 2 см в диаметре.

Герцептин следует назначать только пациентам с метастатическим или ранними стадиями рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, подтвержденными валидированным методом диагностики.

Распространенный рак желудка у пациентов с опухолевой гиперэкспрессией HER 2

в комбинации с капецитабином или 5-фторурацилом и препаратами платины для лечения пациентов с распространенным раком желудка или гастроэзофагеального соединения, не получавших ранее противоопухолевую терапию по поводу основного заболевания. Опухолевая гиперэкспрессия HER2 должна быть установлена на основании результатов иммуногистохимического исследования ИГХ 2+ и FISH положительного результата, или на основании результатов иммуногистохимического исследования ИГХ 3+.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения обязательно надо провести исследование опухоли на HER2-статус.

Назначение и введение препарата должно проводиться под наблюдением квалифицированного и опытного врача-химиотерапевта при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме.

Герцептин вводят только внутривенно капельно! Не вводить препарат струйно или болюсно!

В целях предотвращения ошибки лечения очень важно перед приготовлением раствора для введения тщательно проверить этикетку флакона и убедиться в том, что приготовленный и вводимый препарат является препаратом Герцептин (трастузумаб), но не препаратом Кадсила (трастузумаб эмтанзин).

За пациентом наблюдают на предмет возникновения инфузионных осложнений, таких как озноб и лихорадка. Для купирования этих симптомов можно приостановить инфузию. По мере исчезновения симптомов инфузию можно возобновить.

Трехнедельная схема

Рекомендуемая нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 6 мг/кг массы тела с интервалом один раз в 3 недели, начиная после введения нагрузочной дозы.

Еженедельная схема

Рекомендуемая нагрузочная доза поддерживающая доза составляет 2 мг/кг массы тела с интервалом один раз в неделю, начиная после введения нагрузочной дозы.

Применение в комбинации с паклитакселом и доцетакселом

Паклитаксел и доцетаксел вводят на следующий день после первой инфузии Герцептина и сразу после введения последующих инфузий Герцептина при условии хорошей переносимости предыдущих инфузий.

Применение в комбинации с ингибиторами ароматазы

Герцептин и анастрозол назначают с первого дня терапии без ограничений по совместному применению.

Трехнедельная и еженедельная схемы

Нагрузочная доза в трехнедельной схеме терапии поддерживающей дозе 6 мг/кг массы тела.

Рекомендуемая нагрузочная доза составляет 4 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 2 мг/кг массы тела совместно с паклитакселом с последующей химиотерапией доксорубицином и циклофосфамидом.

Распространенный рак желудка

Трехнедельная схема

Нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела, затем через каждые 3 недели введение Герцептина повторяют в поддерживающей дозе 6 мг/кг массы тела.

Рак молочной железы и рак желудка

Длительность терапии

Лечение пациентов с МРМЖ и распространенным раком желудка следует продолжать до прогрессирования основного заболевания.

Лечение пациентов с РРМЖ продолжают в течение 1 года или до прогрессирования основного заболевания, в зависимости от того, что наступит раньше. Продление терапии РРМЖ более 1 года не рекомендовано.

Снижение дозы

Снижение дозы Герцептина не рекомендовано. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии Герцептином может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены, при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией. Необходимо соблюдать инструкции по снижению дозы цитостатиков.

В случае снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥10 пунктов от исходной и ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.

Пропущенные дозы

Если пропуск в плановом введении Герцептина составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в поддерживающей дозе (еженедельная схема: 2 мг/кг, трехнедельная схема: 6 мг/кг), не ожидая следующего планового введения. Последующие поддерживающие дозы должны быть введены через 7 или 21 день в зависимости от схемы, соответственно.

Если перерыв в введении препарата составил более 7 дней, необходимо как можно быстрее ввести повторную нагрузочную дозу в течение не менее 90 минут (еженедельная схема: 4 мг/кг, трехнедельная схема: 8 мг/кг). Последующие поддерживающие дозы должны быть введены через 7 или 21 день в зависимости от схемы, соответственно.

Отдельные группы пациентов

Специальных исследований фармакокинетики препарата у пожилых пациентов, а также у пациентов с нарушением функции почек и печени не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие изменений в кинетике трастузумаба в зависимости от возраста и почечной функции.

Дети

Применение препарата детям не показано.

Введение препарата

Нагрузочная доза Герцептина вводится в виде 90-минутной внутривенной инфузии. Если предыдущая доза переносилась хорошо, последующие инфузии можно вводить в течение 30 минут.

Приготовление раствора

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Содержимое одного флакона с 440 мг Герцептина разводят в 20 мл бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1,1% бензиловый спирт, которая поставляется вместе с препаратом. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного введения, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл с рН 6.0. Применения других растворителей следует избегать.

Инструкция по приготовлению концентрата

Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг препарата Герцептин, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать! При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Избыточное пенообразование может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Флакон с концентратом раствора Герцептина, приготовленным на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2-8 °С. Через 28 дней неиспользованный остаток раствора следует выбросить. Приготовленный концентрат нельзя замораживать.

Допускается использование в качестве растворителя Герцептина 440 мг стерильной воды для инъекций (без консерванта). Приготовление аналогично приведенной инструкции. В этом случае концентрат следует использовать сразу после приготовления. При необходимости раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8 °С. Приготовленный концентрат нельзя замораживать.

Инструкция по дальнейшему разбавлению препарата

объем раствора, необходимый для введения нагрузочной дозы Герцептина, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле:

Объем (мл) = [масса тела (кг) х необходимая доза (4 мг/кг - нагрузочная или 2 мг/кг - поддерживающая)] /[ 21 (мг/мл) (концентрация приготовленного раствора)]

объем раствора, необходимый для введения нагрузочной дозы Герцептина, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг, определяется по следующей формуле:

Объем (мл) = [масса тела (кг) х необходимая доза (8 мг/кг - нагрузочная или 6 мг/кг - поддерживающая)] / [21 (мг/мл) (это концентрация приготовленного раствора)]

Из флакона с приготовленным концентратом (концентрированным раствором) следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует предварительно проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий следует вводить тотчас после его приготовления. Если разведение проводилось в асептических условиях, раствор для инфузий в пакете можно хранить при температуре 2-8 °С не более 24 часов. Готовый раствор нельзя замораживать.

Побочные действия

В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании препарата Герцептин, являются: кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (в частности, нейтропения) и нарушения со стороны легких.

Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто (1/10), часто (1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть вычислена на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности.

В Таблице 1 представлены нежелательные явления (НЯ), о которых сообщалось при применении препарата Герцептин как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях и при постмаркетинговом использовании.

Таблица 1. Нежелательные явления при применении препарата Герцептин в монотерапии и в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях (N = 8386) и в постмаркетинговом применении

Класс систем органов	Нежелательные явления	Частота
	Инфекции	Очень часто
	Назофарингит	Очень часто
	Нейтропенический сепсис




	Инфекции кожи

	Инфекции верхних дыхательных путей
	Инфекции мочевыводящих путей

	Целлюлит
	Фарингит

Доброкачественные новообразования, малигнизация и неспецифические процессы (вкл. кисты и полипы)	Прогрессирование малигнизации новообразования	Частота неизвестна
	Прогрессирование новообразования	Частота неизвестна
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Фебрильная нейтропения	Очень часто
		Очень часто
	Нейтропения	Очень часто
	Лейкопения	Очень часто
	Тромбоцитопения	Очень часто
	Гипопротромбинемия	Частота неизвестна
	Иммунная тромбоцитопения	Частота неизвестна
Нарушения со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности
	Реакции анафилаксии	Частота неизвестна
	Анафилактический шок	Частота неизвестна
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Снижение веса/Потеря веса	Очень часто
	Анорексия	Очень часто
	Гиперкалиемия	Частота неизвестна
Нарушения психики	Бессонница	Очень часто

	Депрессия
	Патологическое мышление
Нарушения со стороны нервной системы		Очень часто
	Головокружение	Очень часто
	Головная боль	Очень часто
	Парестезии	Очень часто
	Дисгевзия	Очень часто
	Периферическая нейропатия
	Гипертонус
	Сонливость


	Отек мозга	Частота неизвестна
Нарушения со стороны органа зрения	Конънктивит	Очень часто
	Повышенное слезоотделение	Очень часто
	Сухость глаз
	Отек диска зрительного нерва	Частота неизвестна
	Кровоизлияние в сетчатку	Частота неизвестна
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия	Потеря слуха
Нарушения со стороны сердца	1 Артериальная гипотензия	Очень часто
	1 Артериальная гипертензия	Очень часто
	1 Аритмия	Очень часто
	1Сердцебиение	Очень часто
	1Трепетание (предсердий или желудочков)	Очень часто
	Снижение фракции выброса левого желудочка *	Очень часто
	Сердечная недостаточность (хроническая)
	1 Суправентрикулярная тахиаритмия
	Кардиомиопатия
	Перикардиальный выпот
	Кардиогенный шок	Частота неизвестна
	Перикардит	Частота неизвестна
	Брадикардия	Частота неизвестна
	Ритм «галопа»	Частота неизвестна
Нарушения со стороны сосудов		Очень часто
	1 Гипотензия
	Вазодилатация
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Очень часто
		Очень часто
		Очень часто
	Носовое кровотечение	Очень часто
		Очень часто
	Пневмония

	Нарушение функции легких
	Плевральный выпот
	Пневмонит
	Легочный фиброз	Частота неизвестна
	Респираторный дистресс	Частота неизвестна
	Дыхательная недостаточность	Частота неизвестна
	Инфильтрация легких	Частота неизвестна
	Острый отек легких	Частота неизвестна
	Острый респираторный дистресс-синдром	Частота неизвестна
	Бронхоспазм	Частота неизвестна
	Гипоксия	Частота неизвестна
	Снижение насыщения гемоглобина кислородом	Частота неизвестна
	Отек гортани	Частота неизвестна
	Ортропноэ	Частота неизвестна
	Отек легких	Частота неизвестна
	Интерстициальная болезнь легких	Частота неизвестна
Нарушения со стороны ЖКТ		Очень часто
		Очень часто
		Очень часто
	1 Отек губ	Очень часто
	Боль в животе	Очень часто
	Диспепсия	Очень часто
		Очень часто
	Стоматит	Очень часто
	Панкреатит
	Геморрой
	Сухость во рту
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы	Гепатоцеллюлярное повреждение

	Болезненность в области печени

	Печеночная недостаточность	Частота неизвестна
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Очень часто
		Очень часто
	1 Отек лица	Очень часто
	Алопеция	Очень часто
	Нарушение структуры ногтей	Очень часто
	Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии	Очень часто

	Сухость кожи

	Гипергидроз
	Макуло-папулезная сыпь
	Кожный зуд
	Онихоклазия
	Дерматит
	Крапивница
	Ангионевротический отёк	Частота неизвестна
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Артралгия	Очень часто
	1Мышечная скованность	Очень часто
		Очень часто

	Боль в спине
	Боль в костях
	Мышечные спазмы
	Боль в области шеи
	Боль в конечностях
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Нарушения функции почек
	Мембранозный гломерулонефрит	Частота неизвестна
	Гломерулонефропатия	Частота неизвестна
	Почечная недостаточность	Частота неизвестна
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния	Олигогидроамнион	Частота неизвестна
	Гипоплазия почек плода	Частота неизвестна
	Гипоплазия легких плода	Частота неизвестна
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	Воспаление молочной железы/мастит
Общие расстройства и нарушения в месте введения		Очень часто
	Боль в грудной клетке	Очень часто
		Очень часто
	Слабость	Очень часто
	Гриппоподобные симптомы	Очень часто
	Инфузионные реакции	Очень часто
		Очень часто
	Повышение температуры тела	Очень часто
		Очень часто
	Периферический отек	Очень часто
	Недомогание

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом.

1 нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с инфузионными

реакциями. Точное процентное количество не установлено.

* нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в

комбинации с таксанами

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Кардиотоксичность

Кардиотоксичность (застойная сердечная недостаточность) II-IV функционального класса по NYHA является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин и ассоциировалась с фатальным исходом. У пациентов, получавших Герцептин, наблюдались следующие признаки и симптомы нарушения функции сердца: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, ритм «галопа» или снижение фракции выброса левого желудочка.

В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (симптоматическая застойная сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациенток, получавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин), и у пациенток, получавших таксаны и Герцептин последовательно (0.3-0.4%). Частота была наибольшей у пациенток, получавших Герцептин совместно с таксанами (2.0%). Опыт использования Герцептина в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен.

При применении Герцептина в течение одного года после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA наблюдалась у 0.6% пациентов при медиане наблюдения 12 месяцев и у 0.8% пациентов при медиане наблюдения 8 лет. Частота легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка составила 4.6%.

Тяжелая ХСН была обратима в 71.4% случаев (обратимость определялась как минимум два последовательных повышения показателя ФВЛЖ ≥50% после явления). Легкая симптоматическая и бессимптомная дисфункция левого желудочка была обратима в 79.5% случаев. Приблизительно 17% явлений, связанных с дисфункцией сердца, возникли после завершения терапии Герцептином.

В базовых клинических исследованиях при МРМЖ частота сердечной дисфункции при внутривенном введении Герцептина в сочетании с паклитакселом варьировала от 9% до 12% по сравнению с 1%-4% для монотерапии паклитакселом. Для монотерапии Герцептином частота составила 6%-9%. Наибольшая частота сердечной дисфункции наблюдалась у пациентов, получающих Герцептин одновременно с антрациклинами/циклофосфамидом (27%), что значительно выше, чем для терапии антрациклинами/циклофосфамидом (7%-10%). В исследовании с проспективным мониторингом функции сердца частота симптоматической ХСН составила 2.2% у пациентов, получавших Герцептин и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. У большинства пациентов (79%) с сердечной дисфункцией наблюдалось улучшение состояния после получения стандартной терапии ХСН.

Инфузионные реакции, аллергоподобные реакции и реакции гиперчувствительности

Подсчитано, что около 40% пациентов, получающих Герцептин, испытывают инфузионные реакции в той или иной форме. Однако большинство инфузионных реакций являются легкими и умеренными по степени тяжести (согласно NCI-CTC) и имеют тенденцию возникать в начале лечения, т.е. во время 1, 2 и 3-ей инфузии, при последующих введениях возникают реже. Реакции включают в себя (но не ограничиваются) следующие симптомы: озноб, лихорадка, одышка, гипотензия, хрипы, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс, сыпь, тошнота, рвота и головная боль. Частота инфузионных реакций всех степеней тяжести варьирует и зависит от показания, методологии сбора информации, а также от того вводился ли Герцептин совместно с химиотерапией или применялся в монотерапии. Тяжелые анафилактические реакции, требующие немедленных дополнительных медицинских вмешательств, чаще всего могут возникать во время первой или второй инфузии Герцептина, такие реакции ассоциировались с летальным исходом.

В отдельных случаях наблюдались анафилактоидные реакции.

Гематологическая токсичность

Очень часто возникала фебрильная нейтропения и лейкопения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда.

Нарушения со стороны легких

С применением препарата Герцептин ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в том числе с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность.

Иммуногенность

В неоадъювант-адъювантной терапии РРМЖ у 8,1% пациентов, получавших Герцептин в/в, вырабатывались антитела к трастузумабу, независимо от исходного наличия антител. Нейтрализующие антитела к трастузумабу были выявлены у 2 из 24 пациентов, получавших Герцептин в/в.

Клиническое значение антител неизвестно, однако влияние антител на развитие нежелательных реакций на в/в введение препарата не прослеживается.

Данных по иммуногенности препарата при терапии распространенного рака желудка нет.

Противопоказания

гиперчувствительность к трастузумабу, мышиным белкам, вспомогательным ингредиентам препарата

тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие или требующая поддерживающей терапии кислородом

беременность и период лактации

детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Специальные исследования лекарственных взаимодействий Герцептина не проводились. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами не наблюдались.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств

Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований ВО15935 и М77004 у женщин с HER2-положительным МРМЖ позволяют заключить, что трастузумаб (в нагрузочной дозе 8 мг/кг или 4 мг/кг внутривенно с последующим изменением дозы до 6 мг/кг 1 раз в 3 недели или 2 мг/кг 1 раз в неделю, соответственно) не оказывает влияния на распределение паклитаксела и доксорубицина. Однако трастузумаб может увеличивать общий объем распределения одного из метаболитов доксорубицина (7-деокси-13-дигидродоксорубицинон, D7D). Биологическая активность D7D и клиническое значение изменения его объема распределения неясно.

Данные, полученные в ходе исследования JP16003 (несравнительного исследования трастузумаба в нагрузочной дозе 4 мг/кг, с последующим изменением дозы до 2 мг/кг 1 раз в неделю и доцетаксела в дозе 60 мг/м2 внутривенно, у японских женщин с HER2-положительным МРМЖ) позволяют заключить, что одновременное назначение трастузумаба не оказывает влияния на фармакокинетику доцетаксела.

Исследование JP19959 было частью исследования ВО18255 (ToGA), проведенного у японских мужчин и женщин с распространенным раком желудка с целью изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина изолированно или в комбинации с трастузумабом. Результаты данного малого исследования позволяют заключить, что одновременное назначение цисплатина или комбинации цисплатина с трастузумабом не влияет на объем распределения биологически активных метаболитов капецитабина. Однако при одновременном назначении с трастузумабом наблюдаются более высокие концентрации и более продолжительный период полувыведения капецитабина. Эти же данные позволяют сделать вывод, что одновременное назначение капецитабина или комбинации капецитабина с трастузумабом не влияет на фармакокинетику цисплатина.

Фармакокинетические данные, полученные в исследовании H4613g/GO01305 у пациентов с метастатическим или местно-распространенным неоперабельным HER2-позитивным раком предполагают, что трастузумаб не оказывает влияния на фармакокинетику карбоплатина.

Влияние других противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении концентрации трастузумаба в сыворотке крови (в монотерапии в нагрузочной дозе 4 мг/кг, с последующим изменением дозы до 2 мг/кг 1 раз в неделю внутривенно) и концентрации трастузумаба у японских женщин с HER2-положительным МРМЖ (исследование JP16003) изменения фармакокинетических параметров трастузумаба на фоне комбинации с доцетакселом обнаружено не было.

Сравнение фармакокинетических параметров в 2-х исследованиях II фазы (ВО15935 и М77004) и одного исследования III фазы (H0648g), в которых пациенты получали комбинированное лечение Герцептином и паклитакселом, и 2-х исследований II фазы (W016229 и MO16982), в которых женщины с HER2-положительным МРМЖ получали Герцептин в монотерапии, позволяют заключить, что индивидуальные и средние концентрации Герцептина варьировали в зависимости от исследования, однако, четкого влияния одновременного назначения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба не обнаружено.

Сравнение фармакокинетических параметров трастузумаба в исследованиях M77004, H0649g, H0648g в монотерапии или в комбинации, не показало влияния антрациклинов, циклофосфамида или паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Одновременное назначение карбоплатина (H4613g/GO01305) и анастрозола не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Циклофосфамид, доксорубицин и эпирубицин повышают риск развития кардиотоксических эффектов.

Герцептин несовместим с 5% раствором глюкозы из-за возможности агрегации белка. Герцептин нельзя смешивать вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор Герцептина совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена.

Особые указания

Лечение Герцептином следует проводить только под наблюдением онколога.

Редко при введении Герцептина возникают тяжелые инфузионные побочные реакции такие, как одышка, гипотензия, бронхоспазм, суправентрикулярная тахикардия, снижение сатурации кислорода, анафилаксия, респираторный дистресс-синдром, крапивница, ангионевротический отек. При возникновении таких симптомов необходимо отменить препарат и тщательного наблюдать за пациентом до устранения этих симптомов. Эффективная терапия тяжелых инфузионных побочных реакций заключается в применении ингаляции кислорода, бета-адреностимуляторов, глюкокортикостероидов. В случае развития тяжелых и жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии препаратом Герцептин. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие, или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким пациентам не следует проводить терапию препаратом.

Сообщались случаи, при которых после первоначального улучшения наблюдалось ухудшение состояния, а также случаи с отсроченным стремительным ухудшением состояния. Летальный исход возникал в течение часов или одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов появлялись симптомы инфузионных реакций или легочные симптомы (через более чем 6 ч после начала введения препарата Герцептин). Следует предупредить пациентов о возможном отсроченном развитии этих симптомов и о необходимости немедленного контакта с лечащим врачом в случае их возникновения.

Тяжелые побочные реакции с неблагоприятным исходом, иногда фатальным, со стороны легких при назначении Герцептина наблюдались редко и возникали как во время инфузии, как проявления инфузионных реакций, так и после введения препарата. Наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и легочную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другими анти-неопластическими препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия). Риск тяжелых побочных реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать препарат Герцептин. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита.

Сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по NYHA), отмечавшаяся после терапии Герцептином в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин), может быть средней тяжести или тяжелого течения и в ряде случаев может привести к летальному исходу.

Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка ˂55%, пациентов старшего возраста.

Больные, которым планируется назначение Герцептина, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр и один или более из следующих методов инструментального обследования - электрокардиографию, эхокардиографию, радиоизотопную вентрикулографию или МРТ. До начала лечения Герцептином необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его назначения.

Поскольку период полувыведения препарата Герцептин составляет около 28-38 дней, препарат может находиться в крови до 27 недель после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения препаратом Герцептин, возможно повышение риска кардиотоксичности. По возможности врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после завершения

терапии препаратом Герцептин. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования у пациенток, у которых при обследовании перед началом лечения выявляются подозрения на сердечно-сосудистые заболевания.

В ходе лечения Герцептином необходимо исследовать функцию сердца каждые 3 месяца. При бессимптомном нарушении функции сердца целесообразно более часто проводить мониторинг состояния (например, каждые 6-8 недель). При наличии стойкого снижения ФВЛЖ, даже в отсутствие клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность отмены Герцептина, при условии, что у конкретной пациентки она не дает явного клинического эффекта.

При снижении ФВЛЖ на 10 пунктов от исходного значения и/или до 50% и менее, терапию Герцептином следует прервать и провести повторное исследование ФВЛЖ через 3 недели, если ФВЛЖ не улучшилась, терапию следует отменить, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно превышает риск.

При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии Герцептином необходимо назначить стандартную терапию. У больных с клинически значимыми симптомами сердечной недостаточности терапию Герцептином необходимо прервать, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно превышает риск.

В базовых клинических исследованиях состояние большинства больных, у которых развивалась сердечная недостаточность, улучшается при проведении стандартной медикаментозной терапии, включающей мочегонные, сердечные гликозиды и/или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение Герцептином эффективно, продолжали терапию Герцептином без ухудшения состояния сердца.

Метастатический рак молочной железы

Риск развития кардиотоксичности у пациенток с метастатическим раком молочной железы повышен при предшествующей терапии антрациклинами, однако он ниже по сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинов и препарата Герцептин.

Ранние стадии рака молочной железы

Пациенткам с ранними стадиями рака молочной железы следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата. Рекомендуется более длительный мониторинг после лечения препаратом Герцептин в комбинации с антрациклинами с частотой обследований 1 раз в год в течение 5 лет с момента введения последней дозы препарата Герцептин или далее, если наблюдается продолжительное снижение ФВЛЖ.

Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей медицинской помощи, хронической сердечной недостаточностью существующей или в анамнезе (NYHA II-IV), фракцией выброса левого желудочка ˂55%, другой кардиомиопатией, сердечной аритмией, требующей лечения, клинически значимыми заболеваниями клапанов сердца, плохо контролируемой гипертензией и гемодинамически значимым перикардиальным выпотом, были исключены из пилотных исследований Герцептина при ранней стадии рака молочной железы и поэтому лечение Герцептином у таких пациентов не может быть рекомендовано.

Адъювантная терапия

Не рекомендуется применять препарат Герцептин совместно в комбинации с антрациклинами в составе адъювантной терапии. У пациенток с ранними стадиями РМЖ, получавших Герцептин после химиотерапии на основе антрациклинов, наблюдалось повышение частоты симптоматических и бессимптомных нежелательных явлений со стороны сердца по сравнению с таковыми, получавшими химиотерапию доцетакселом и карбоплатином (режимы, не содержащие препараты антрациклинового ряда). При этом разница

была больше в случаях совместного применения препарата Герцептин и таксанов, чем при последовательном применении.

Независимо от использовавшегося режима, большинство симптоматических кардиальных явлений возникало в первые 18 месяцев лечения. В одном из 3 проведенных базовых исследований (с медианой периода последующего наблюдения 5.5 лет) наблюдалось продолжительное увеличение кумулятивной частоты симптоматических кардиальных явлений или явлений, связанных со снижением ФВЛЖ: у 2.37% пациенток, получавших Герцептин совместно с таксанами после терапии антрациклинами, по сравнению с 1% пациенток в группах сравнения (в группе терапии антрациклинами и циклофосфамидом, далее таксанами, и в группе терапии таксанами, карбоплатином и препаратом Герцептин).

Факторы риска развития нарушений со стороны сердца, идентифицированные в четырех крупных адьювантных исследованиях, включали пациентов преклонного возраста (˃50 лет), низкий ФВЛЖ (˂55%) в начале исследования, до или после начала лечения паклитакселом, снижение фракции выброса левого желудочка на 10-15 пунктов, и до или одновременное использование антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших Герцептин после завершения адьювантной химиотерапии риск сердечной дисфункции был связан с более высокой кумулятивной дозой антрациклинов, полученной до или в начале лечения Герцептином и индексом массы тела (ИМТ) ˃25 кг/м2.

Неоадъювантная-адъювантная терапия

Для пациенток с ранними стадиями РМЖ, которым может быть назначена неоадъювантная-адъювантная терапия, применение препарата Герцептин совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 360 мг/м2).

У пациенток, получавших низкие дозы антрациклинов и Герцептин в составе неоадъювантной терапии, не рекомендуется проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства. В других ситуациях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии определяется на основе индивидуальных факторов.

Опыт применения трастузумаба совместно с низкодозовыми режимами терапии антрациклинами ограничен. При применении препарата Герцептин совместно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей от трех до четырех циклов антрациклина (суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 300мг/м2), частота симптоматического нарушения функции сердца была низкой (1.7%).

Неоадъювантная-адъювантная терапия препаратом Герцептин не рекомендуется пациенткам в возрасте старше 65 лет, поскольку клинический опыт у таких пациенток ограничен.

При назначении Герцептина пациенту с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат нужно разводить водой для инъекций, при этом из каждого многодозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбрасывать.

Беременность и лактация

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная продолжит получать терапию препаратом Герцептин, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей. Неизвестно, влияет ли Герцептин на репродуктивную способность у женщин. В постмаркетинговый период при применении беременными женщинами Герцептина были зарегистрированы случаи нарушения роста и/или функции почек плода в сочетании с маловодием, некоторые из которых были связаны с фатальной гипоплазией легких плода.

Бензиловый спирт, содержащийся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг, оказывает токсическое действие у новорожденных и детей до 3 лет.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Учитывая имеющиеся побочные действия Герцептина, пациентам, получающим инфузии препарата, следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания.

Передозировка

Симптомы: усиление токсичности, в первую очередь явлений кардиокотоксичности.

Лечение: симптоматическое. Данных об эффективности гемодиализа не существует.

Форма выпуска и упаковка

Герцептин (иное название “Трастузумаб”) ‒ препарат, содержащий гуманизированные моноклональные антитела и влияющий на рост и распространение раковых клеток в организме. Используется для лечения онкологических заболеваний, что представляют собой наличие Н фактора роста, Е эпидермального состояния злокачественных тканей и Р-рецепторов в сочетании с 2 человеческим типом (HER-2).

Как известно, в некоторых типах рака молочной железы этот фактор присутствует на клеточной поверхности опухоли. Пациенты с HER-2 позитивными показателями представляют от 15% до 20% всех больных.

Поэтому препарат рекомендован для лечения пациентов с раком молочной железы как на ранних, так и на поздних метастатических стадиях заболевания. Также, “Герцептин ” может использоваться в комбинированной терапии рака желудка.

Герцептин: инструкция

Средство содержит 440 мг трастузумаба и вспомогательные вещества (гистидин, дигидрат трегалозы и полисорбат).

Герцептин одобрен для терапии рака молочной железы на ранней стадии, а также с возможным распространением в лимфатические узлы (HER2+) или без метастазирования в лимфатическую систему (HER 2-).

Дозировка препарата зависит от стадии онкозаболевания и вычисляется в зависимости от веса пациента. Данный для адъювантной терапии рака молочной железы может вводиться:

один раз в неделю как нагрузочная доза (4 мг / кг);
продолжительное лечение ‒ 2мг / кг;

Продолжительность введения Герцептина становит 12 недель с паклитакселом или доцетакселом или 18 недель с доцетакселом / карбоплатином.

Посттерапия: через неделю после последней дозы рекомендовано ввести 6 мг / кг. И так каждые 3 недели. В общей сложности применение должно длиться 52 недели.

Иной вариант становит:

начальная нагрузочная доза ‒ 8 мг / кг. Продолжительное лечение ‒ 6 мг / кг каждые 3 недели в общей сложности 17 доз (52 недели).

На данное время препарат “Герцептин” доступен во 150 мг-флаконах и в 440 мг.

Лечение рака “Герцептином”

Герцептин может быть использован несколькими различными способами:

В рамках курса лечения, включая такие препараты химиотерапии, как “Доксорубицин”, “Циклофосфамид”, “Паклитаксел” и / или “Доцетаксел”. Этот курс известен как «AC ‒ TH».
С доцетакселом и карбоплатином. Этот курс имеет название «ТСН».

Герцептин одобрен для лечения метастатического рака желудка у пациентов, которые раньше не получали цитостатических препаратов. рекомендовано использовать в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами (цисплатином и / либо капецитабином или 5-фторурацилом).

Начальная доза ‒ 8 мг / кг. Посттерапия ‒ 6 мг / кг каждые 3 недели.

Применение “Герцептина” при раке

Пациенты на ранней стадии заболевания для наилучшего терапевтического эффекта должны оставаться на Герцептине один год, а не шесть месяцев или два года.

Чтобы иметь право получать лечение с использованием “Трастузумаба”, пациентам с положительным человеческим рецептором эпидермального фактора роста 2 рака молочной железы, следует предоставить:

Иммунологическое свидетельство HER-2 белка 3+ уровня.
Лабораторные исследования больных, у которых выявлен HER-2 белок 2+ уровня с амплификацией гена по гибридизации.

Также, метастатический может проходить лечение следующим образом:

в сочетании с таксанами для пациентов, которые не получали химиотерапии;
в качестве монотерапии для лечения больных, которые применяли химиотерапию один курс или более.

Отзывы

Испытания показали, что Герцептин при раке увеличивает общую выживаемость.

Доктор медицины, главный медицинский директор компании изготовителя «Герцептина» «Рош» отмечает, что «Герцептин” изменил жизнь многих людей с начальным раком молочной железы HER2-положительного фактора.

Однако, отзывы пациентов не всегда такие радостные. К примеру, одна из пациенток (45 лет, курс приема Герцептина 6 месяцев), отмечает, что не уменьшилась, как обещали врачи. Поэтому польза препарата, по ее мнению, в сравнении с вредом, не такая уж и большая.

Еще одна больная (45 лет, курс приема 52 недели) акцентирует, что Герцептин позитивно повлиял на опухоль, но из-за наличия побочных эффектов пришлось отказаться от последующего лечения.

Подобный отзыв о препарате оставила и 64-летняя пациентка, которая отмечает такие побочные эффекты, как боль в суставах, неспособность хорошо двигать ногами и проблемы с глазами.

Цена

Стоимость препарата в России и Украине значительно ниже, чем в странах Евросоюза, а также США и Великобритании.

К примеру, в России и Украине 150 мг-флакон стоит 500-600 у.е., а 440 мг-флакон ‒ 1000-1200 у.е. Таким образом, 150 мг- флакона, в среднем, достаточно на 20-30 инъекций, а 440 мг ‒ на 70-90.

В то время как в странах Евросоюза один год лечения Герцептином стоит 70000 у.е. В Австралии ‒ 50000 у.е. Однако в Великобритании этот препарат пациентам полностью оплачивает служба здравоохранения. Но все же, по сравнению с другими странами, это же можно сказать и про Россию или Украину, если учесть себестоимость Герцептина.

Побочные эффекты

проблемы с сердцем, такие как застой крови или сердечная недостаточность. Это наиболее серьезная проблема, которая может возникать на базе приема “Герцептина”. Поэтому врач перед началом лечения обязательно должен проверить наличие кардиологических заболеваний;
Герцептин не стоит принимать беременным или женщинам, планирующим забеременеть;
инфузионные реакции (боль в животе, тошнота, лихорадка, одышка, головокружение, отек слизистой оболочки горла, носа или рта);
иные осложнения (тяжелая одышка, нехватка кислорода, отек или рубцы на легких);
низкий уровень белых или красных кровяных клеток, что очень опасно для здоровья пациентов;
снижение числа тромбоцитов в крови.

Все пациенты, которые планируют принимать “Герцептин “при раке должны быть уведомлены о возможных побочных эффектах.

Герцептин – препарат, обладающий противоопухолевым действием.

Форма выпуска и состав

Герцептин выпускается в форме лиофилизата для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий и лиофилизата для приготовления раствора для инфузий.

Лиофилизат представляет собой порошок от белого до светло-желтого оттенка. Восстановленный раствор – бесцветная либо светло-желтая жидкость, прозрачная или немного опалесцирующая.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий выпускается во флаконах бесцветного стекла. Одна картонная пачка содержит 1 флакон с Герцептином и 1 флакон с растворителем, в состав которого входят вода для инъекций и бензиловый спирт.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий выпускается во флаконах бесцветного стекла. Одна картонная пачка содержит 1 флакон.

Действующим веществом в составе препарата является трастузумаб, а вспомогательными веществами выступают следующие компоненты:

L-гистидин;
L-гистидина гидрохлорид;
Полисорбат 20;
А,а-трегалозы дигидрат.

Показания к применению

Согласно инструкции, Герцептин применяется при метастатическом раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в следующих случаях:

В качестве монотерапии после химиотерапии;
У женщин в постменопаузе в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах;
При отсутствии химиотерапии в комбинации с доцетакселом либо паклитакселом.

Применение Герцептина назначается на ранних стадиях рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в следующих случаях:

После завершения лучевой терапии или химиотерапии и проведения оперативного вмешательства в качестве адъювантной терапии;
После адъювантной химиотерапии циклофосфамидом и доксорубицином в комбинации с доцетакселом либо паклитакселом;
В сочетании с адъювантной химиотерапией карбоплатином и доцетакселом;
При размере опухоли, превышающем 2 см в диаметре, при местно-распространенном заболевании (также при воспалительной форме) в сочетании с неадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией средством.

По инструкции, Герцептин применяется при распространенной аденокарциноме желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2. Средство используют при отсутствии противоопухолевой терапии в сочетании с внутривенным введением фторурацила и препаратом платины или с капецитабином.

Противопоказания

Применение Герцептина противопоказано в возрасте до 18 лет, в период беременности и лактации, при повышенной чувствительности к компонентам препарата и при тяжелой одышке в покое, которая вызвана метастазами в легких или требует поддерживающей терапии кислородом.

Способ применения и дозировка

До начала лечения средством необходимо тестирование на опухолевую экспрессию HER2.

Для приготовления раствора содержимое флакона (150 мг) следует растворить в 7,2 мл воды для инъекций.

При метастатическом раке молочной железы и на его ранних стадиях нагрузочная доза составляет 4 мг на 1 кг массы тела. Длительность внутривенной капельной инфузии – 1,5 часа. Поддерживающую дозу вводят спустя неделю после нагрузочной. Она составляет 2 мг на 1 кг массы тела раз в неделю. Если нагрузочная доза переносилась нормально, Герцептин можно вводить в течение получаса.

При распространенном раке желудка нагрузочная доза составляет 8 мг на 1 кг массы тела. Длительность внутривенной капельной инфузии – 1,5 часа. Поддерживающую дозу вводят спустя 3 недели после нагрузочной. Она составляет 6 мг на 1 кг массы тела раз в 3 недели. Если нагрузочная доза переносилась нормально, Герцептин можно вводить в течение получаса.

Терапия средством должна проводиться до прогрессирования болезни. На ранних стадиях рака молочной железы лечение препаратом длится на протяжении года либо до рецидива болезни.

Побочные действия

Применение Герцептина чаще всего вызывает побочные эффекты в виде инфузионных реакций, нарушений со стороны легких, кардиотоксичности и гематотоксичности.

Со стороны психики и нервной системы препарат может приводить к следующим реакциям:

Бессонница;
Сонливость;
Тревога;
Нарушение мышления;
Депрессия;
Головные боли;
Головокружения;
Парестезии;
Тремор;
Периферическая невропатия;
Искажение вкусовых восприятий;
Парез;
Мышечный гипертонус;
Атаксия.

Сердечно-сосудистая система может реагировать на Герцептин следующими побочными эффектами:

Повышение и снижение артериального давления;
Сердцебиение;
Сердечная недостаточность;
Нарушение сердечного ритма;
Перикардиальный выпот;
Суправентрикулярная тахиаритмия;
Вазодилатация;
Кардиомиопатия.

Со стороны органов грудной клетки и дыхательной системы Герцептин может вызывать следующие побочные реакции:

Одышка;
Бронхиальная астма;
Кашель;
Фарингит;
Пневмонит;
Ринорея;
Нарушение функции легких.

Желудочно-кишечный тракт может реагировать на Герцептин тошнотой и рвотой, болями в животе, диареей, геморроем, сухостью во рту, панкреатитом, запором.

Со стороны кожи и подкожных тканей нередко наблюдаются следующие побочные эффекты:

Сыпь;
Эритема;
Отек лица;
Алопеция;
Нарушение структуры ногтей;
Гипергидроз;
Акне.

Особые указания

С осторожностью следует принимать средство при наличии следующих состояний:

Сердечная недостаточность;
Предшествующая терапия кардиотоксическими препаратами (включая циклофосфамид);
Артериальная гипертензия;
Метастазы в легкие или сопутствующие болезни легких;

Терапия препаратом Герцептин должна проводиться исключительно под наблюдением онколога.

Аналоги

Аналогами Герцептина являются следующие препараты:

Вектибикс;
Ритуксимаб;
Бейодайм набор;
Эрбитукс;
Мабтера;
Ацеллбия;
Кадсила;
Перьета;
Авастин;
Арзерра.

Сроки и условия хранения

По инструкции, Герцептин необходимо хранить в месте, недоступном для детей. Температура хранения – 2-8 °C.

Срок годности составляет 4 года.

Регистрационный номер
ЛП-002743-041017

Торговое наименование
Герцептин®

Международное непатентованное наименование
Трастузумаб

Лекарственная форма
Раствор для подкожного введения

Состав
1 флакон содержит:
действующее вещество: трастузумаб – 600 мг;
вспомогательные вещества: рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuPH20) – 10000 ЕД, L-гистидин – 1.95 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат – 18.35 мг, α,α-трегалозы дигидрат – 397.25 мг, L-метионин – 7.45 мг, полисорбат 20 – 2.0 мг, вода для инъекций до 5.0 мл.

Описание
Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или желтоватого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство – моноклональные антитела.

Код АТХ

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.
Прото-онкоген HER2 или c-erB2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 15-20% больных.
Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может попадать («слущиваться») в кровоток и определяться в образцах сыворотки крови.
Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.
Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.
Иммуногенность
При неоадъювантной и адъювантной терапии препаратом Герцептин® у 14.9% пациентов, получавших препарат в лекарственной форме для подкожного введения, образовывались антитела к трастузумабу (включая пациентов, у которых антитела к трастузумабу обнаруживались до лечения). Нейтрализующие антитела к трастузумабу обнаруживались у 4 из 44 пациентов, получавших препарат в лекарственной форме для подкожного введения, после первоначального забора проб.
Клиническая значимость наличия антител к трастузумабу неизвестна. При этом не отмечено нежелательного влияния данных антител на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патологическому ответу) или безопасность (определяемую по частоте реакций, связанных с введением) препарата Герцептин®.
Фармакокинетика
Фармакокинетика трастузумаба, вводимого подкожно (п/к) в фиксированной дозе 600 мг каждые 3 недели, сравнивалась с таковой при внутривенном введении (в/в) в дозе, скорректированной по массе тела (8 мг/кг нагрузочная доза, затем введение поддерживающей дозы 6 мг/кг каждые 3 недели). Показатели минимальной концентрации трастузумаба (Ctrough, совместная первичная фармакокинетическая конечная точка) перед введением следующей дозы 8 цикла свидетельствуют о достижении не меньшей экспозиции трастузумаба при п/к введении фиксированной дозы препарата Герцептин® 600 мг каждые 3 недели при сравнении с таковой при в/в введении препарата Герцептин® в дозе, скорректированной по массе тела, каждые 3 недели. Анализ значений Ctrough трастузумаба в сыворотке крови в цикле 1 подтвердил отсутствие необходимости использования нагрузочной дозы при п/к введении фиксированной дозы препарата Герцептин® 600 мг в отличие от применения препарата Герцептин® в/в в дозе, скорректированной по массе тела.
В течение периода неоадъювантной терапии среднее значение Ctrough перед введением следующей дозы 8 цикла было выше при п/к введении трастузумаба (78.7 мкг/мл) по сравнению с таковой при в/в введении (57.8 мкг/мл). Во время адъювантной терапии средние значения Ctrough перед введением следующей дозы 13 цикла составили 90.4 мкг/мл при п/к введении и 62.1 мкг/мл при в/в введении трастузумаба. В то время как равновесная концентрация при внутривенном введении достигается после 8 цикла, при подкожном введении Ctrough имеют тенденцию к нарастанию вплоть до 13 цикла. Среднее значение Ctrough перед п/к введением следующей дозы в цикле 18 составило 90.7 мкг/мл, что соответствовало таковому показателю в цикле 13, свидетельствуя об отсутствии нарастания концентрации после цикла 13.
Медиана времени достижения максимальной концентрации (Tmax) после подкожного введения препарата Герцептин® составила приблизительно 3 дня с высокой индивидуальной вариабельностью (в диапазоне 1-14 дней). Среднее значение максимальной концентрации (Cmax) было, как и ожидалось, более низким при введении препарата Герцептин® подкожно (149 мкг/мл), чем при внутривенном введении препарата Герцептин® (значение на момент окончания инфузии 221 мкг/мл).
Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-21 дней) после 7 цикла было приблизительно на 10% выше при подкожном введении препарата Герцептин® по сравнению с внутривенным введением препарата (AUC 2268 мкг/мл х день и 2056 мкг/мл х день, соответственно).
В связи с выраженным влиянием массы тела на клиренс трастузумаба и с использованием фиксированной дозы для подкожного введения, разница в экспозициях между подкожной и внутривенной лекарственной формой зависит от массы тела: у пациентов с массой тела <51 кг (10й перцентиль) среднее равновесное значение AUC трастузумаба примерно на 80% выше при внутривенном введении, чем при подкожном введении, тогда как при массе тела >90 кг значение AUC на 20% ниже после подкожного введения по сравнению с внутривенным.
В подгруппах пациентов с различной массой тела, получавших препарат Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения, наблюдались сравнимые или повышенные показатели концентрации трастузумаба перед следующим введением и AUC0-21 дней по сравнению с пациентами, получавшими препарат Герцептин® в лекарственной форме для внутривенного введения. Анализ множественной логистической регрессии показал отсутствие корреляции между фармакокинетическими показателями трастузумаба и показателями эффективности (полный патологический ответ) или безопасности (нежелательные явления); коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется.
По данным популяционного фармакокинетического анализа (модель с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камеры) расчетная биодоступность при подкожном введении составила 77.1%, константа скорости всасывания первого порядка – 0.4 день-1, линейный клиренс (CL) – 0.111 л/день и объем распределения в центральной камере (Vс) – 2.91 л. Значения нелинейных параметров выведения по модели Михаэлиса-Ментена составили 11.9 мг/день для максимальной скорости (Vmax) и 33.9 мг/л для константы (Km).
Рассчитанные с помощью популяционного анализа значения экспозиции (5й – 95й перцентили) для препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения в дозе 600 мг каждые 3 недели у пациентов с ранними стадиями РМЖ представлены в таблице 1.

Таблица 1. Рассчитанные значения популяционных фармакокинетических показателей экспозиции (5й – 95й перцентили) для препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения в дозе 600 мг каждые 3 недели у пациентов с ранними стадиями РМЖ.

Тип первичной опухоли и режим введения Цикл N Cmin (мкг/мл) Cmax (мкг/мл) AUC (мкг х день/мл)
Ранняя стадия РМЖ Герцептин® п/к в дозе 600 мг каждые 3 недели Цикл 1 297 28.2 (14.8-40.9) 79.3 (56.1-109) 1065 (718-1504)
Цикл 7 (равновесное состояние) 297 75.0 (35.1-123) 149 (86.1-214) 2337 (1258-3478)

Отмывочный период (washout time period) трастузумаба после введения препарата Герцептин® подкожно оценивался с помощью популяционного фармакокинетического моделирования. По крайней мере, у 95% пациентов концентрация трастузумаба в крови достигает значения Фармакокинетика у особых групп пациентов
Отдельные фармакокинетические исследования у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.
Пожилой возраст
Возраст не влияет на распределение трастузумаба.
Почечная недостаточность
По данным популяционного фармакокинетического анализа почечная недостаточность не влияет на фармакокинетические параметры (клиренс) трастузумаба.

Показания к применению

Применяется у пациентов по следующим показаниям, в том числе у пациентов с затрудненным венозным доступом.
Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
- в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;
- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);
- в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе.
Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
- в виде адъювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии;
- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
- в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина;
- в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией препаратом Герцептин®, при местно-распространенном (включая воспалительную форму) заболевании или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к трастузумабу, белку мыши или любому компоненту препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).
Тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие или требующая поддерживающей терапии кислородом.
Больные на ранних стадиях РМЖ с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, хронической сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по NYHA), ФВЛЖ <55%, кардиомиопатией, аритмией, клинически значимыми пороками сердца, неконтролируемой артериальной гипертензией, гемодинамически значимым перикардиальным выпотом (эффективность и безопасность применения препарата у данных групп пациентов не изучены); одновременное применение препарата с антрациклинами в составе адъювантной терапии у пациентов с ранними стадиями РМЖ.

С осторожностью

Ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сопутствующие заболевания легких или метастазы в легкие, предшествующая терапия кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, пожилой возраст.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин® и в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная получает терапию препаратом Герцептин® или забеременеет во время лечения или в течение 7 месяцев после последней дозы препарата, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей. Неизвестно, влияет ли Герцептин® на репродуктивную способность у женщин. Результаты экспериментов на животных при применении препарата Герцептин® внутривенно не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод.
Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания терапии препаратом Герцептин®.

Способ применения и дозы

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин® является обязательным.
Лечение препаратом Герцептин® должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксической химиотерапии.
Препарат должен вводиться медицинским персоналом, соблюдая асептические условия.
Перед введением препарата важно проверить его маркировку и убедиться, что лекарственная форма препарата соответствует назначению - для подкожного введения.
Герцептин® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» не предназначен для внутривенного введения и должен применяться только подкожно в виде инъекции!
Переход с лекарственной формы для внутривенного введения на лекарственную форму для подкожного введения и наоборот при режиме введения один раз в 3 недели изучался в клиническом исследовании.
Чтобы не допустить ошибочного введения препарата Кадсила® (трастузумаб эмтанзин) вместо препарата Герцептин® (трастузумаб), перед введением препарата пациенту необходимо проверить этикетку на флаконе.
Препарат Герцептин® в лекарственной форме «для подкожного введения» является готовым к использованию раствором для инъекции, который нельзя растворять в других лекарственных препаратах или смешивать.
Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски.
Правила хранения раствора для подкожного введения после забора в шприц
Так как раствор препарата Герцептин® для подкожного введения не содержит антимикробного консерванта, с микробиологической точки зрения препарат должен быть использован сразу после вскрытия флакона и забора в шприц.
После забора в шприц лекарственный препарат сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 48 часов при температуре 2-8°C и в течение 6 часов при комнатной температуре (максимально 30°C) при рассеянном дневном освещении, при условии, что набор препарата в шприц проводится в контролируемых, валидированных асептических условиях. Если препарат во флаконе уже хранился какое-то время при комнатной температуре, то хранить препарат, набранный в шприц, при комнатной температуре нельзя.
После набора раствора в шприц рекомендуется заменить иглу-переходник на закрывающий колпачок шприца во избежание высыхания раствора в игле и снижения качества лекарственного препарата. Игла для подкожного введения должна быть присоединена к шприцу непосредственно перед введением с корректировкой объема раствора до 5 мл.
Флакон с препаратом используется только однократно.
Стандартный режим дозирования
Подкожно (п/к), в фиксированной дозе 600 мг/ (независимо от массы тела пациента), в течение 2-5 минут, каждые 3 недели.
Нагрузочная доза не требуется.
Инъекции следует производить попеременно в левое и правое бедро. Место новой инъекции должно отстоять от предыдущего минимум на 2.5 см, располагаться на здоровом участке кожи и не затрагивать участки покраснения, синяков, болезненности и уплотнений. Для подкожного введения других препаратов следует использовать другие места введения.
Продолжительность терапии
Лечение препаратом Герцептин® у пациентов с метастатическим РМЖ проводится до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию препаратом Герцептин® в течение 1 года или до рецидива заболевания (в зависимости от того, что произойдет быстрее). Лечение препаратом Герцептин® пациентов с ранними стадиями РМЖ свыше одного года не рекомендуется.
Коррекция дозы
В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии препаратом Герцептин® может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены (согласно соответствующим рекомендациям в инструкциях по применению паклитаксела, доцетаксела или ингибитора ароматазы), при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.
При снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ, в %) на ≥10 единиц от исходной И ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ, или его дальнейшем снижении, или появления симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин®, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.
Пропуск в плановом введении
При пропуске фиксированной дозы препарата Герцептин® для подкожного введения следует как можно быстрее ввести следующую (т.е. пропущенную) дозу 600 мг. Интервал между следующими подряд инъекциями препарата Герцептин® для подкожного введения не должен быть менее 3 недель.
Особые указания по дозированию
Пациенты пожилого возраста
Снижение дозы препарата Герцептин® у больных пожилого возраста не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
Изменение дозы препарата Герцептин® у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек не требуется. В связи с ограниченными данными дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек не представляется возможным.
Пациенты с печеночной недостаточностью
В связи с отсутствием данных дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с нарушением функции печени не представляется возможным.

Побочное действие

Передозировка

Введение препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения в разовых дозах до 960 мг не сопровождалось нежелательными явлениями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Специальные исследования лекарственных взаимодействий препарата Герцептин® не проводились.
В клинических исследованиях клинически значимых взаимодействий между препаратом Герцептин® и одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.
При применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, фармакокинетические параметры данных препаратов, включая трастузумаб, не изменялись.
Концентрации паклитаксела и доксорубицина и их основных метаболитов (6-альфа-гидроксипаклитаксел и доксорубицинол) не изменяются в присутствии трастузумаба. Тем не менее, трастузумаб может повысить общую экспозицию одного из метаболитов доксорубицина (7-дезокси-13-дигидродоксорубицинон). Биологическая активность этого метаболита и клиническое значение повышения его экспозиции неизвестны.
В присутствии паклитаксела и доксорубицина изменений в концентрации трастузумаба не наблюдалось.
Результаты изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при использовании в комбинации с трастузумабом или без него предполагают, что экспозиция биологически активных метаболитов капецитабина (например, фторурацил) не изменялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Однако были зарегистрированы более высокие концентрации капецитабина и более длительный период его полувыведения при комбинации с трастузумабом. Данные также указывают, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина в комбинации с трастузумабом.
Препарат Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения является готовым к использованию раствором, который нельзя растворять в других лекарственных препаратах или смешивать.
Признаков несовместимости между раствором препарата Герцептин® для подкожного введения и шприцами из полипропилена не наблюдалось.

Особые указания

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата и номер серии. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.
При отсутствии данных о результатах перевода пациентов с препарата Герцептин® на подобный биологический препарат, подтверждающих взаимозаменяемость, следует соблюдать осторожность при замене препарата Герцептин® на подобный биологический препарат.
Информация, представленная в данной инструкции, относится исключительно к препарату Герцептин®.
HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.
Герцептин® должен использоваться у пациентов с метастатическим РМЖ или ранними стадиями РМЖ только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или CISH). Следует использовать точные и валидированные методы определения.
В настоящее время отсутствуют данные из клинических исследований о пациентах, получавших Герцептин® повторно после применения в адъювантной терапии.
Дисфункция сердца
Пациенты, получающие Герцептин® в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), имеют повышенный риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) (II-IV функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тяжелой степени. Эти явления могут привести к смертельному исходу. Кроме этого, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов пожилого возраста, с артериальной гипертензией, документально подтвержденной ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <55%.
Больные, которым планируется назначение препарата Герцептин®, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, электрокардиографию, эхокардиографию (ЭКГ) и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA) или магнитно-резонансную томографию (МРТ).
Мониторирование может позволить выявить пациентов с возникшими нарушениями функции сердца. Исходно проведенное кардиологическое обследование должно повторяться каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата.
До начала лечения препаратом Герцептин® необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения.
По данным, полученным в результате популяционного фармакокинетического моделирования, препарат Герцептин® может находиться в крови до 7 месяцев после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения препаратом Герцептин®, возможно повышение риска дисфункции сердца. По возможности врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после завершения терапии препаратом Герцептин®. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.
Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования у пациентов с подозрением на сердечно-сосудистые заболевания.
У всех пациентов следует мониторировать функцию сердца во время лечения (например, каждые 12 недель).
В результате мониторинга можно выявить пациентов, у которых развились нарушения функции сердца.
У пациентов с бессимптомным нарушением функции сердца может оказаться полезным более частое проведение мониторинга (например, каждые 6-8 недель). При продолжительном ухудшении функции левого желудочка, не проявляющемся симптоматически, целесообразно рассмотреть вопрос об отмене препарата, если клиническая польза от его применения отсутствует. Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин® у пациентов, у которых развилось нарушение функции сердца, не изучалась.
При снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ, в %) на ≥10 единиц от исходной И ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ, или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин®, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.
Если на фоне терапии препаратом Герцептин® развивается симптоматическая сердечная недостаточность, необходимо провести соответствующую стандартную медикаментозную терапию ХСН. У большинства пациентов с ХСН или бессимптомной дисфункцией сердца в базовых исследованиях наблюдалось улучшение состояния на фоне стандартной медикаментозной терапии ХСН: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина и бета-адреноблокаторы. При наличии клинической пользы от применения препарата Герцептин® большинство пациентов с побочными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявления дополнительных клинически значимых реакций со стороны сердца.
Метастатический рак молочной железы
Не рекомендуется применять препарат Герцептин® совместно в комбинации с антрациклинами для лечения метастатического рака молочной железы.
Риск развития дисфункции сердца у пациентов с метастатическим раком молочной железы повышен при предшествующей терапии антрациклинами, однако он ниже по сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинов и препарата Герцептин®.
Ранние стадии рака молочной железы
Пациентам с ранними стадиями рака молочной железы следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата. Рекомендуется более длительный мониторинг после лечения препаратом Герцептин® в комбинации с антрациклинами с частотой обследований 1 раз в год в течение 5 лет с момента введения последней дозы препарата Герцептин® или далее, если наблюдается постоянное снижение ФВЛЖ.
Лечение препаратом Герцептин® не рекомендуется больным на ранних стадиях РМЖ (адъювантная и неоадъювантная терапия) с: инфарктом миокарда в анамнезе; стенокардией, требующей лечения; ХСН (II-IV функциональный класс по NYHA) в анамнезе или в настоящее время; ФВЛЖ ниже 55%; другими кардиомиопатиями; аритмиями, требующими лечения; клинически значимыми пороками сердца; плохо контролируемой артериальной гипертензией, за исключением артериальной гипертензии, поддающейся стандартной медикаментозной терапии; и гемодинамически значимым перикардиальным выпотом, поскольку эффективность и безопасность применения препарата у таких пациентов не изучены.
Адъювантная терапия
Не рекомендуется применять препарат Герцептин® совместно в комбинации с антрациклинами в составе адъювантной терапии. У пациентов с ранними стадиями РМЖ, получавших Герцептин® (в/в) после химиотерапии на основе антрациклинов, наблюдалось повышение частоты симптоматических и бессимптомных нежелательных явлений со стороны сердца по сравнению с таковыми, получавшими химиотерапию доцетакселом и карбоплатином (режимы, не содержащие препараты антрациклинового ряда). При этом разница была больше в случаях совместного применения препарата Герцептин® и таксанов, чем при последовательном использовании.
Независимо от использовавшегося режима, большинство симптоматических кардиальных явлений возникало в первые 18 месяцев лечения. Продолжительное увеличение кумулятивной частоты симптоматических кардиальных явлений или явлений, связанных со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), наблюдается у 2.37% пациентов, получавших Герцептин® совместно с таксанами после терапии антрациклинами, по сравнению с 1% пациентов в группах сравнения (в группе терапии антрациклинами и циклофосфамидом, далее таксанами, и в группе терапии таксанами, карбоплатином и препаратом Герцептин®).
Идентифицированными факторами риска развития нежелательных явлений со стороны сердца при адъювантной терапии препаратом Герцептин® являются: возраст >50 лет, низкая исходная ФВЛЖ (<55%) перед и после начала лечения паклитакселом, снижение ФВЛЖ на 10-15 единиц, предшествующий или сопутствующий прием антигипертензивных препаратов.
Риск нарушения сердечной функции у пациентов, получавших Герцептин® после завершения адъювантной химиотерапии, ассоциировался с более высокой суммарной дозой антрациклинов перед началом лечения препаратом Герцептин® и с индексом массы тела (ИМТ) >25 кг/м 2 .
Неоадъювантная-адъювантная терапия
Для пациентов с ранними стадиями РМЖ, которым может быть назначена неоадъювантная-адъювантная терапия, применение препарата Герцептин® совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м 2 или эпирубицина 360 мг/м 2).
У пациентов, получивших полный курс низкодозовых антрациклинов и Герцептин® в составе неоадъювантной терапии, не рекомендуется проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства. Во всех других случаях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается на основании индивидуальных факторов.
Опыт применения трастузумаба совместно с низкодозовыми режимами терапии антрациклинами ограничен двумя исследованиями.
При применении препарата Герцептин® в лекарственной форме для внутривенного введения совместно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей три цикла доксорубицина (суммарная доза 180 мг/м 2), частота симптоматического нарушения функции сердца составила 1.7%.
В базовом исследовании при применении препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения совместно с неоадъювантной терапией, включавшей 4 цикла эпирубицина (суммарная доза 300 мг/м 2) частота хронической сердечной недостаточности составила 0.7% при медиане наблюдения в 40 месяцев.
У пациентов с более низкой массой тела (<59 кг, наименьший квартиль массы тела) использование фиксированной дозы препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения не ассоциировалось с повышенным риском кардиальных явлений или значительного снижения показателя фракции выброса левого желудочка.
Клинический опыт применения у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.
Реакции, связанные с введением
Для снижения риска возникновения реакций на введение может использоваться премедикация.
Несмотря на то, что серьезных реакций (включающих одышку, артериальную гипотензию, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардию, снижение насыщения гемоглобина кислородом и респираторный дистресс-синдром), связанных с введением, для препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения не зарегистрировано, необходимо соблюдать осторожность, поскольку данные явления наблюдались при введении внутривенной лекарственной формы препарата Герцептин®.
Рекомендуется наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления реакций, связанных с введением препарата.
Возможен прием анальгетиков/антипиретиков, таких как парацетамол, или антигистаминных препаратов, таких как дифенгидрамин. Серьезные реакции, связанные с внутривенным введением препарата Герцептин®, успешно поддавались лечению, заключавшемуся в применении бета-адреностимуляторов, глюкокортикостероидов, ингаляции кислорода. В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных реакций, связанных с введением, выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким больным не следует проводить терапию препаратом Герцептин®.
Нарушения со стороны легких
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения, т.к. при использовании препарата Герцептин® в лекарственной форме для внутривенного введения в пострегистрационном периоде регистрировались тяжелые явления со стороны легких, которые иногда сопровождались летальным исходом. Данные явления могут возникнуть как при введении препарата, так и отсрочено. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают ранее проводимую или сопутствующую терапию другими противоопухолевыми препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия). Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое, поэтому такие пациенты не должны получать препарат Герцептин®. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за возможности развития пневмонита.

Иглы и шприцы нельзя использовать повторно. Использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость). Утилизацию препарата Герцептин® и расходных материалов следует проводить в соответствии с местными требованиями.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. В случае возникновения реакций, связанных с введением препарата, пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами до полного разрешения симптомов.